La desmetilación del ADN mediada por TET controla la gastrulación mediante la regulación de la señalización de...

Área de la Ciencia:

• Epigenética y biología del desarrollo
• Embriogénesis de los mamíferos
• Dinámica de la metilación del ADN

Sus antecedentes:

• Los genomas de los mamíferos presentan modificaciones epigenéticas como la metilación de la citosina por las metiltransferasas del ADN (DNMT).
• La oxidación de la 5-metilcitosina por las dioxigenasas de translocación TET media la desmetilación.
• Los roles precisos de la metilación y desmetilación del ADN en la embriogénesis del ratón requieren una mayor aclaración.

Objetivo del estudio:

• Investigar la importancia funcional de la desmetilación del ADN mediada por TET en la embriogénesis del ratón.
• Elucidar los mecanismos moleculares que vinculan la dinámica de la metilación del ADN con las vías de señalización embrionarias.

Principales métodos:

• Generación y análisis de ratones con genes Tet inactivados (mutantes Tet nulos).
• Evaluación de los fenotipos embrionarios, incluida la gastrulación y el desarrollo del mesodermo.
• Análisis molecular de la expresión génica y los patrones de metilación de Nodal, Lefty y ADN metiltransferasa (DNMT).

Principales resultados:

• La inactivación de Tet causó defectos de gastrulación, anomalías de patrón de rayas primitivas y deterioro de la maduración del mesodermo.
• Estos fenotipos imitaban a los de los embriones con una señalización nodal mejorada, que fue rescatada parcialmente por la mutación nodal.
• La deficiencia de Tet condujo a una reducción de la expresión del gen Lefty, vinculada a una metilación elevada del ADN; la interrupción de DNMT3A / 3B rescató estos defectos.

Conclusiones:

• La oxidación mediada por TET de la 5-metilcitosina es crítica para regular la señalización de Lefty-Nodal durante la embriogénesis.
• La metilación y desmetilación dinámicas del ADN, equilibradas por TET y DNMT, son esenciales para la formación temprana del plan corporal.
• La alteración de este equilibrio epigenético conduce a anomalías del desarrollo al alterar las vías de señalización clave.