Las repeticiones de dipeptídeos C9orf72 dañan el montaje, la dinámica y la función de los orgánulos sin membrana

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La causa genética más común de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT) es una expansión repetida de hexanucleótidos (GGGGCC o G4C2) en el gen C9ORF72.
• Esta expansión de repetición conduce a la producción de proteínas de repetición de dipeptídeos tóxicos (DPR) a través de la traducción no convencional.
• Estas proteínas DPR están implicadas en la patogénesis de la ELA y la FTD asociadas a C9ORF72.

Objetivo del estudio:

• Identificar el interactoma de proteínas de todas las DPR generadas por expansiones repetidas de C9ORF72.
• Investigar las consecuencias funcionales de estas interacciones, en particular en lo que respecta a los orgánulos sin membrana.
• Para aclarar el mecanismo por el cual los DPR contribuyen a la neurodegeneración.

Principales métodos:

• Análisis proteómico para identificar los interactores DPR.
• Ensayos bioquímicos para estudiar las interacciones proteína-proteína y la separación de fases.
• Modelos celulares y genéticos (Drosophila) para evaluar la relevancia in vivo de las interacciones y mecanismos identificados.

Principales resultados:

• Se encontró que las DPR que contienen arginina, específicamente poliGly-Arg (GR) y poliPro-Arg (PR), interactúan con las proteínas de unión al ARN y las proteínas con dominios de secuencia de baja complejidad (LCD).
• Una parte significativa de los interactores GR / PR son componentes de orgánulos sin membrana clave, incluidos los nucleolos, el complejo de poros nucleares y los gránulos de tensión.
• Se demostró que las proteínas GR y PR alteran las propiedades de separación de fase de las proteínas que contienen LCD, alterando la dinámica y la función de estos compartimentos celulares.
• Los estudios genéticos en Drosophila confirmaron el papel de estas interacciones en la toxicidad mediada por DPR.

Conclusiones:

• Las DPR, particularmente GR y PR, interactúan con los componentes de los orgánulos sin membrana, interrumpiendo su función normal.
• La alteración de la dinámica de los orgánulos sin membrana por las DPR contribuye a la neurotoxicidad observada en la ELA y la FTD asociadas a C9ORF72.
• Dirigirse a estas interacciones o la separación de fase alterada podría ofrecer estrategias terapéuticas para estas devastadoras enfermedades neurodegenerativas.