La pérdida de LKB1 vincula el metabolismo de la serina con la metilación del ADN y la tumorigénesis

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Las vías metabólicas
• La epigenética

Sus antecedentes:

• El metabolismo intermedio proporciona sustratos para la modificación de la cromatina, vinculando los estados metabólicos y epigenéticos.
• El supresor de la quinasa B1 del hígado (LKB1/STK11) integra la disponibilidad de nutrientes, el metabolismo y el crecimiento.
• La pérdida de LKB1 está implicada en la transformación oncogénica.

Objetivo del estudio:

• Identificar la red que vincula las alteraciones metabólicas y epigenéticas en los cánceres con deficiencia de LKB1.
• Investigar el papel de la vía serina-glicina-un-carbono y la S-adenosilmetionina en la tumorigénesis mutante de LKB1.
• Para explorar las vulnerabilidades terapéuticas asociadas con esta reprogramación metabólica-epigenética.

Principales métodos:

• Modelos de ratón genéticamente diseñados y células epiteliales pancreáticas primarias.
• Análisis transcripcional, proteómico y metabólico.
• Investigación de las metiltransferasas del ADN y la metilación del retrotransposón.

Principales resultados:

• La pérdida de LKB1 junto con la activación de KRAS induce una vía serina-glicina-un-carbono dependiente de mTOR, aumentando la S-adenosilmetionina.
• La upregulación de las metiltransferasas del ADN conduce a un aumento de la metilación del ADN, particularmente en los retrotransposones.
• Las células y los tumores con deficiencia de LKB1 muestran sensibilidad a la inhibición de la biosíntesis de serina y la metilación del ADN.

Conclusiones:

• Un estado hipermetabólico impulsado por la pérdida de LKB1 altera el paisaje epigenético para promover la tumorigénesis.
• Esta reprogramación metabólico-epigenética crea vulnerabilidades terapéuticas en los cánceres con mutación LKB1.
• Dirigirse a la biosíntesis de serina o la metilación del ADN pueden ser estrategias terapéuticas efectivas.