La inhibición de la activación de los receptores β2-adrenérgicos mediada por insulina previene la disfunción cardíaca...

Área de la Ciencia:

• Cardiología
• Endocrinología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La diabetes mellitus tipo 2 (DM) y la obesidad son factores de riesgo independientes para la insuficiencia cardíaca.
• Los mecanismos subyacentes que vinculan estas afecciones con la insuficiencia cardíaca no se comprenden completamente.
• Se supone que la hiperinsulinemia, común en la DM de tipo 2 y la obesidad, contribuye a la disfunción cardíaca.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la hiperinsulinemia en la mediación de la disfunción cardíaca en el contexto de la DM tipo 2 y la obesidad.
• Elucidar las vías de señalización molecular implicadas en los efectos adversos cardíacos inducidos por la insulina.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos para la prevención o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con DM tipo 2 y obesidad.

Principales métodos:

• La obesidad y la DM se indujeron en ratones de tipo salvaje y ratones que carecían de receptor adrenérgico beta-2 (β2AR) o beta-arrestina2 con una dieta alta en grasas.
• Los ratones fueron tratados con carvedilol (un bloqueador β) o un inhibidor de la receptor kinasa 2 acoplada a la proteína G (GRK2).
• Se evaluaron las vías de señalización cardíaca y la función contráctil.

Principales resultados:

• La alimentación con alto contenido de grasa aumentó la expresión de la fosfodiesterasa 4D (PDE4D) en el corazón del ratón, correlacionándose con una función sistólica y diastólica deteriorada.
• La expresión de PDE4D también fue elevada en los corazones humanos con DM.
• La regulación al alza de la PDE4D inducida por la insulina fue dependiente de un receptor de insulina, sustrato del receptor de insulina, GRK2, β-arrestina2 y la cascada de señalización de la quinasa regulada por β2AR extracelular.
• Inhibición o deleción genética de la señalización inducida por la insulina β2AR o GRK2 y la inducción de la PDE4D, previniendo la disfunción cardíaca relacionada con la DM.

Conclusiones:

• La hiperinsulinemia contribuye a la insuficiencia cardíaca en la DM tipo 2 y a la obesidad a través del aumento de la expresión de PDE4D.
• Los receptores adrenérgicos beta-2 (β2AR) y GRK2 se han identificado como nuevos objetivos terapéuticos para la insuficiencia cardíaca asociada con DM tipo 2.