Superar la resistencia a la terapia de bloqueo de punto de control mediante la orientación de PI3Kγ en las células...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La inmunoterapia, incluidos los anticuerpos que bloquean el punto de control inmune (ICB), es prometedora en el tratamiento del cáncer al desinhibir el sistema inmunológico.
• Sin embargo, la resistencia a ICB es un desafío significativo, a menudo mediada por células mieloides inmunosupresoras dentro del microambiente tumoral.
• La alta infiltración de estas células mieloides se correlaciona con un mal pronóstico y una respuesta reducida a las terapias con ICB.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las células mieloides en la mediación de la resistencia a la ICB en modelos de cáncer preclínicos.
• Evaluar la eficacia de la focalización de la fosfoinositida 3- quinasa gamma (PI3Kγ), una enzima clave en las células mieloides, en la superación de la resistencia a la ICB.
• Para explorar nuevas estrategias de combinación para la medicina de precisión del cáncer.

Principales métodos:

• Utilizó un sistema de modelo de ratón preclínico para estudiar la inmunidad tumoral y la resistencia a ICB.
• Investigó la actividad supresora de las células mieloides infiltradas en varios tumores.
• Se administró un inhibidor selectivo de PI3Kγ (actualmente en ensayo clínico de fase 1, NCT02637531) para evaluar su impacto en el microambiente inmune del tumor y la sensibilidad al ICB.

Principales resultados:

• Se confirmó que la actividad mieloide supresora media directamente la resistencia a ICB en modelos preclínicos.
• Se ha demostrado que la orientación farmacológica selectiva de PI3Kγ restaura la sensibilidad al ICB.
• Se demostró que la inhibición de PI3Kγ remodela el microambiente inmune del tumor, promoviendo la regresión del tumor mediada por células T citotóxicas sin atacar directamente a las células cancerosas.

Conclusiones:

• Dirigirse a PI3Kγ en las células mieloides es una estrategia viable para superar la resistencia a ICB en cánceres caracterizados por altos niveles de infiltración mieloide inmunosupresora.
• Los inhibidores selectivos de PI3Kγ, como el IPI-549, ofrecen oportunidades para nuevas terapias combinadas para mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.
• Esta investigación apoya un enfoque de medicina de precisión adaptado al paisaje inmune del tumor.