Control de la función mitocondrial y el crecimiento celular por la cadherina atípica Fat1

Área de la Ciencia:

• El metabolismo celular
• Biología mitocondrial
• Biología vascular

Sus antecedentes:

• La disfunción mitocondrial afecta el crecimiento, el envejecimiento y enfermedades como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares.
• Los reguladores fisiológicos de la actividad mitocondrial no se comprenden completamente.
• La proliferación de células del músculo liso vascular (SMC) es crucial para la reparación del tejido después de una lesión arterial.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la cadherina Fat1 atípica en la regulación de la respiración mitocondrial y la proliferación de SMC.
• Para determinar si la función reguladora del crecimiento de Fat1 es intrínseca a las mitocondrias.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón con knockout de grasa (Fat1^KO) y SMC.
• Analizó la respiración mitocondrial, el consumo de oxígeno y los niveles de aspartato.
• Se examinó la localización de la proteína Fat1 y las interacciones dentro de las mitocondrias.
• Se evaluó la actividad del complejo respiratorio mitocondrial y la formación de supercomplejos.
• Se estudió la expresión y función de Fat1 en las arterias lesionadas de humanos y ratones in vivo.

Principales resultados:

• Los fragmentos de Fat1 se acumulan en las mitocondrias SMC, interactuando con las proteínas mitocondriales.
• Los SMC de grasa 1^KO presentan un aumento de la proliferación, el consumo de oxígeno y los niveles de aspartato.
• La localización mitocondrial del dominio intracelular de Fat1 restableció parcialmente el consumo normal de oxígeno.
• La deleción de Fat1 aumentó la actividad del complejo respiratorio mitocondrial I y II y la formación de supercomplejos.
• La inactivación de Fat1 específica de SMC en ratones exacerbó la respuesta a la lesión vascular, aumentando la hiperplasia y el crecimiento neoinimal.

Conclusiones:

• Fat1 actúa como un freno molecular en la respiración mitocondrial, restringiendo la proliferación de SMC.
• Este control de crecimiento mediado por Fat1 es intrínseco a las mitocondrias.
• Fat1 juega un papel crítico en la regulación del crecimiento celular durante la reparación vascular.
• La función de Fat1 en el control de la actividad mitocondrial puede ser relevante para el cáncer y los trastornos del desarrollo.