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El polimorfismo en el dominio alfa 3 de las moléculas HLA-A afecta la unión a CD8
R D Salter1, A M Norment, B P Chen
1Department of Cell Biology, Stanford University, California 94305.
Nature
|March 23, 1989
Resumen
Las células T CD8 utilizan la glicoproteína CD8 para reconocer los antígenos en las moléculas de clase I del CMH. Los investigadores encontraron que los CD8 se unen al dominio alfa 3 del MHC clase I, identificando una sustitución específica de aminoácidos que afecta esta interacción.
Área de la Ciencia:
- Inmunología Inmunología.
- Biología Molecular Biología Molecular
- Genética La genética.
Sus antecedentes:
- Los linfocitos T citotóxicos (CTL) que expresan la glicoproteína CD8 son cruciales para la inmunidad adaptativa.
- Las CTL reconocen antígenos péptidos presentados por moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) de clase I.
- La interacción entre CD8 y MHC clase I es esencial para la activación de las células T.
Objetivo del estudio:
- Para investigar el sitio de unión de CD8 en moléculas MHC de clase I.
- Identificar la base molecular para el polimorfismo en las moléculas de CD8 que se unen al antígeno leucocitario humano (HLA).
- Para determinar si los residuos de aminoácidos específicos influyen en las interacciones de clase I del CD8-MHC.
Principales métodos:
- Los ensayos de unión célula-célula se utilizaron para demostrar interacciones específicas entre las moléculas humanas de clase I MHC y CD8.
- El análisis de 17 alelos HLA-A,B identificó variaciones en la unión a CD8.
- Se empleó la mutagénesis dirigida al sitio para identificar el papel de las sustituciones específicas de aminoácidos.
Principales resultados:
- Se identificó en la población un polimorfismo natural en CD8 que se une a las moléculas humanas de MHC clase I.
- Se encontró que dos alelos HLA-Aw68 (HLA-Aw68.1 y HLA-Aw68.2) no se unen a CD8 debido a una valina en la posición 245.
- Todas las demás moléculas HLA-A,B,C probadas poseen una alanina en la posición 245 y se unen a CD8.
- Una sustitución de un solo aminoácido (valina por alanina) en la posición 245 en el dominio alfa 3 de las moléculas de clase I del MHC fue responsable del fenotipo de unión al CD8 alterado.
- Esta sustitución también afectó el reconocimiento por CTLs aloreactivos y específicos de la influenza.
Conclusiones:
- CD8 se une directamente al dominio alfa 3 de las moléculas MHC de clase I.
- Un polimorfismo específico de aminoácidos en la posición 245 del dominio alfa 3 dicta la unión CD8.
- Este hallazgo proporciona una visión crítica de la base molecular del reconocimiento de las células T y la respuesta inmune.