Sustitución mitocondrial en ovocitos humanos portadores de mutaciones del ADN mitocondrial patógeno

Área de la Ciencia:

• La genética
• Medicina de la reproducción
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Las mutaciones del ADN mitocondrial (mtDNA) heredadas por la madre causan síndromes infantiles graves, con la gravedad de la enfermedad vinculada a los niveles de heteroplasmia.
• Las mutaciones de ADNmt patógenas afectan a aproximadamente 778 niños anualmente en los Estados Unidos, lo que pone de relieve la necesidad de estrategias preventivas.
• Las terapias de reemplazo mitocondrial (MRT) tienen como objetivo prevenir la transmisión de estas mutaciones mediante la sustitución del ADNmt materno en los ovocitos.

Objetivo del estudio:

• Evaluar los resultados de las terapias de reemplazo mitocondrial (TRM) en familias afectadas por síndromes comunes de ADN mitocondrial (ADNmt).
• Investigar la estabilidad y el mantenimiento del ADNmt del donante en las células madre embrionarias (CE) tras la RM.
• Identificar los factores que influyen en la compatibilidad entre el ADNmt del donante y proponer un paradigma de coincidencia para la RM.

Principales métodos:

• La transferencia de huso ovocítico se utilizó para reemplazar el ADNmt materno con ADNmt del donante en embriones de familias con síndromes de ADNmt.
• Las células madre embrionarias (CE) se obtuvieron de los embriones resultantes para evaluar la estabilidad del ADNmt del donante.
• Análisis de las interacciones del ADNmt, la eficiencia de la replicación y los polimorfismos genéticos para determinar los factores de compatibilidad.

Principales resultados:

• La transferencia de husillo reemplazó con éxito el ADNmt materno, logrando >99% de ADNmt del donante en los embriones resultantes.
• El ADNmt del donante se mantuvo estable en la mayoría de las líneas celulares ES derivadas, pero algunas mostraron pérdida gradual y reversión al haplotipo materno.
• La compatibilidad del ADNmt parece estar relacionada con la eficiencia de la replicación y los polimorfismos específicos (por ejemplo, en la caja II de secuencia conservada del bucle D), en lugar de una simple falta de coincidencia o función de fosforilación oxidativa.

Conclusiones:

• La terapia de reemplazo mitocondrial es efectiva para reemplazar el ADNmt materno mutante, pero la estabilidad a largo plazo del ADNmt del donante es crítica.
• Los polimorfismos específicos de ADNmt influyen en la eficiencia de la replicación y confieren ventajas de crecimiento celular, lo que afecta la compatibilidad entre el ADNmt del donante.
• Se propone un paradigma de coincidencia basado en la selección de ADNmt compatible del donante, teniendo en cuenta la eficiencia de la replicación y los polimorfismos, para una RMT exitosa.