Estructura del receptor de quimiocinas CC 2 con antagonistas ortostéricos y alostéricos

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Farmacología
• Inmunología

Sus antecedentes:

• El receptor de quimiocinas CC 2 (CCR2) es un receptor acoplado a la proteína G involucrado en la migración de las células inmunes.
• CCR2 y sus ligandos están implicados en diversas enfermedades inflamatorias, neurodegeneración y cáncer.
• Dirigirse al eje de la quimioquina CCR2 es un foco para el desarrollo terapéutico.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural del antagonismo CCR2.
• Identificar nuevos sitios de administración de fármacos en el CCR2 para la intervención terapéutica.
• Ayudar a los esfuerzos de descubrimiento de fármacos para las enfermedades relacionadas con CCR2.

Principales métodos:

• Se utilizó la cristalografía de rayos X para determinar la estructura de CCR2.
• Se resolvió un complejo ternario de CCR2 con un antagonista ortostérico (BMS-681) y un antagonista alostérico (CCR2-RA- [R]).
• Análisis de las interacciones receptor-ligando y cambios conformacionales.

Principales resultados:

• La estructura revela un nuevo modo de unión para el antagonista ortostérico BMS-681.
• Se identificó un sitio alostérico intracelular altamente farmacodinámico para CCR2-RA-[R], que se superpone al sitio de unión a la proteína G.
• CCR2-RA-[R] inhibe de manera no competitiva el CCR2 al bloquear la activación y el acoplamiento de la proteína G.
• El complejo unido exhibe una conformación de receptor altamente inactiva.

Conclusiones:

• La estructura resuelta proporciona un plan molecular para el diseño de fármacos dirigidos a CCR2.
• Los nuevos sitios de unión alosterica y ortosterica ofrecen oportunidades para desarrollar terapias de moléculas pequeñas.
• Comprender el estado inactivo de CCR2 y la unión de antagonistas es crucial para avanzar en las terapias para enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas.