Una red de actina envía GPCR ciliares a las vesículas extracelulares para modular la señalización

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Señales moleculares
• Biología de los cilios

Sus antecedentes:

• Se sabe que los receptores de señalización, incluidos los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), salen de los cilios al activarse.
• El complejo BBSome media la recuperación de los receptores activados de los cilios de vuelta a la célula.

Objetivo del estudio:

• Investigar el mecanismo de liberación de GPCR activado de los cilios cuando falla la recuperación mediada por BBSome.
• Para identificar el mecanismo celular involucrado en este proceso de liberación.
• Para entender las implicaciones fisiológicas y patológicas de esta vía de eliminación alternativa.

Principales métodos:

• Observación del comportamiento de la GPCR en las puntas ciliares mediante microscopía avanzada.
• Análisis de las funciones de la actina y las proteínas asociadas (drebrina, miosina 6) en la liberación de los receptores.
• La manipulación genética de la función BBSome y los determinantes de la recuperación de los receptores.
• Evaluación de la actividad de la vía de señalización de Hedgehog en contextos de tipo salvaje y mutante.

Principales resultados:

• Los GPCR activados que evaden la recuperación de BBSome se acumulan en los brotes de la punta ciliar y se liberan como ectosomas.
• La actina, la drebrina y la miosina 6 son esenciales para el proceso de liberación de ectosomas (ectocitosis).
• La ectocitosis dependiente de la señal elimina selectivamente las moléculas de señalización activadas de los cilios.
• La ectocitosis compensa algunos defectos de BBS, lo que permite la transducción de la señal de Hedgehog en los mutantes de Bbs.
• Los receptores ciliares que carecen de señales de recuperación se someten a ectocitosis incluso en células de tipo salvaje.

Conclusiones:

• La ectocitosis dependiente de la señal es un nuevo mecanismo selectivo para eliminar los receptores de señalización activados de los cilios.
• Este proceso juega un papel en la regulación de la señalización ciliar tanto en la fisiología normal como en los estados de enfermedad.
• La ectocitosis proporciona una vía compensatoria para el aclaramiento del receptor ciliar cuando los mecanismos de recuperación canónicos están deteriorados.