Péptidos extendidos macrocíclicos: Inhibición del dominio de reconocimiento de sustrato de la tanquirasa

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Las proteínas tanquirasas (TNKS) son reguladores clave de la señalización Wnt implicada en varios tipos de cáncer.
• La inhibición de TNKS es una estrategia terapéutica, pero existen desafíos con los inhibidores catalíticos PARP actuales.
• Dirigirse al dominio único de reconocimiento de sustratos de TNKS ofrece un enfoque terapéutico alternativo.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar inhibidores peptídicos restringidos dirigidos al dominio de reconocimiento de sustrato TNKS.
• Para utilizar una estrategia de macrociclado de doble clic para el diseño de péptidos combinatorios.
• Crear inhibidores de péptidos con conformaciones no helicoidales o extendidas para mejorar la especificidad y la estabilidad.

Principales métodos:

• Se empleó una estrategia de dos componentes para la ingeniería separada de péptidos y enlaces.
• Utilizó la química de clic para el ensamblaje combinatorio de los conjugados de péptido-enlace.
• Optimización de la longitud del enlace, la rigidez y la posición de fijación en función de las estructuras de cristal.
• Se evaluó la afinidad peptídica, la estabilidad proteolítica y la inhibición funcional de la interacción TNKS-Axin.

Principales resultados:

• Se han desarrollado péptidos macrociclizados con afinidad submicromolar para el TNKS.
• Alcanzó una alta estabilidad proteolítica en los inhibidores de péptidos diseñados.
• Se ha demostrado la interrupción de la interacción TNKS-axina y la inhibición de la señalización Wnt.
• Confirmó la utilidad del enfoque de doble clic para estructuras de péptidos no helicoidales.

Conclusiones:

• Los péptidos macrociclizados dirigidos a las TNKS representan una nueva clase prometedora de inhibidores competitivos de sustrato.
• Este enfoque ofrece potencial para suprimir la señalización de Wnt en el cáncer con perfiles terapéuticos mejorados.
• El método de macrociclado de doble clic es versátil para diseñar inhibidores de las interacciones proteína-proteína que involucran diversas conformaciones de péptidos.