Descubrimiento de ligandos y diana mediante cribado basado en fragmentos en células humanas

Área de la Ciencia:

• Biología Química
• Proteomía
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La disponibilidad limitada de ligandos químicos para el proteoma humano dificulta los estudios de procesos biológicos.
• Los métodos existentes para descubrir sondas químicas son insuficientes para la cobertura de todo el proteoma.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una plataforma para mapear las interacciones entre pequeñas moléculas y proteínas directamente en las células humanas.
• Para identificar nuevas sondas químicas y pequeñas moléculas bioactivas dirigidas a proteínas previamente no caracterizadas.

Principales métodos:

• Integración del descubrimiento de ligandos basado en fragmentos con la proteómica química cuantitativa.
• Mapeo directo de las interacciones reversibles entre pequeñas moléculas y proteínas dentro de las células humanas.
• Avance de los fragmentos a ligandos selectivos y combinación con el cribado fenotípico.

Principales resultados:

• Se mapearon miles de interacciones reversibles entre pequeñas moléculas y proteínas, muchas específicas del sitio.
• Desarrollo de ligandos selectivos para las proteínas que carecen de sondas químicas anteriores.
• Identificación de pequeñas moléculas que promueven la diferenciación de los adipocitos mediante la activación de la PGRMC2.

Conclusiones:

• La plataforma desarrollada proporciona un mapa de la ligabilidad de las proteínas en las células humanas.
• Facilita el descubrimiento simultáneo de pequeñas moléculas bioactivas y sus proteínas diana.
• Permite el estudio de proteínas, como PGRMC2, que anteriormente eran difíciles de sondear.