ApoE2, ApoE3 y ApoE4 estimulan diferencialmente la transcripción de APP y la secreción de Aβ

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La apolipoproteína E humana (ApoE) existe en tres isoformas: ApoE2, ApoE3 y ApoE4.
• ApoE4 es el principal factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer (EA), mientras que ApoE2 es protector y ApoE3 es neutro.
• No se comprenden completamente los mecanismos precisos por los que las isoformas de ApoE influyen en la patogénesis de la EA.

Objetivo del estudio:

• Aclarar los mecanismos moleculares por los cuales las isoformas de ApoE afectan la producción de beta-amiloide (Aβ) en las neuronas.
• Identificar las vías de señalización involucradas en la regulación mediada por ApoE de la transcripción de la proteína precursora amiloide (APP).

Principales métodos:

• Se han utilizado neuronas humanas derivadas de células madre embrionarias.
• Se investigó el efecto de las isoformas de ApoE secretadas por los glios en la producción neuronal de Aβ.
• Se examinó la activación de la doble leucina-zipper quinasa (DLK) y las MAP quinasas posteriores (MKK7, ERK1/2).
• Se evaluó el papel del factor de transcripción AP-1 en la regulación de la transcripción APP.

Principales resultados:

• ApoE derivado de glial estimula la producción neuronal de Aβ en un orden de potencia de ApoE4 > ApoE3 > ApoE2.
• La unión de ApoE a los receptores neuronales activa la cascada de la cinasa DLK/MKK7/ERK1/2 de la MAP.
• La activación de ERK1/ 2 conduce a la fosforilación de cFos y a la activación de AP-1.
• AP-1 mejora la transcripción de APP, aumentando los niveles de Aβ.
• Este mecanismo fue confirmado en ratones.

Conclusiones:

• Se ha identificado una nueva vía de transducción de señales en las neuronas, donde las isoformas de ApoE regulan la transcripción de APP y la síntesis de Aβ.
• El papel de la isoforma ApoE4 como factor de riesgo de EA está relacionado con su activación potente de esta vía.
• Comprender esta vía ofrece objetivos terapéuticos potenciales para la enfermedad de Alzheimer.