Descubrimiento de metabolitos reactivos derivados de la microbiota que inhiben las proteasas del huésped

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La microbiota intestinal influye significativamente en la biología del huésped, sin embargo, los mediadores moleculares específicos siguen siendo en gran medida desconocidos.
• Una familia previamente identificada de grupos de genes de péptido sintetasa no ribosómica bacteriana está ampliamente distribuida en el microbioma intestinal.
• Comprender estos grupos de genes es crucial para descifrar las contribuciones microbianas a la salud del huésped.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la función de los grupos de genes de la peptida sintetasa no ribosómica bacteriana que se encuentran en la microbiota intestinal.
• Identificar las moléculas codificadas por estos grupos de genes y sus actividades biológicas.
• Explorar nuevos métodos para estudiar el potencial metabólico de las bacterias intestinales no cultivables.

Principales métodos:

• Análisis bioinformático de genomas bacterianos para identificar grupos de genes de la peptídeo sintetasa no ribosomal.
• Expresión heteróloga de grupos de genes seleccionados en organismos modelo (Escherichia coli, Bacillus subtilis).
• Ensayos bioquímicos para caracterizar la actividad de las moléculas expresadas, incluidos los ensayos de inhibición de la proteasa.

Principales resultados:

• La expresión de los grupos de genes dio lugar a pirazinonas y dihidropirazinonas.
• Al menos uno de los 47 grupos identificados se encontró en el 88% de las muestras de heces del Proyecto Microbioma Humano y se transcribió durante la colonización del huésped.
• Las moléculas activas se identificaron como aldehídos peptídicos con una potente actividad inhibidora de la proteasa, dirigidos selectivamente a las catepsinas humanas.

Conclusiones:

• Los grupos de genes de la peptídica sintetasa no ribosómica bacteriana codifican las pirazinonas y las dihidropirazinonas bioactivas.
• Estos metabolitos microbianos, en particular los aldehídos péptidos, actúan como potentes inhibidores de la proteasa, influyendo en los proteomas del huésped.
• Un enfoque combinado de la bioinformática, la biología sintética y la expresión heterológica aclara efectivamente la genómica funcional de la microbiota intestinal.