KICSTOR recluta GATOR1 para el lisosoma y es necesario para que los nutrientes regulen mTORC1

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• El objetivo mecanicista del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) controla el crecimiento celular y está implicado en enfermedades como el cáncer y la epilepsia.
• Los aminoácidos regulan la actividad de mTORC1 promoviendo su reubicación en el lisosoma a través de Rag GTPases.
• GATOR1 y GATOR2 son reguladores conocidos de las Rag GTPasas en respuesta a los aminoácidos.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos complejos proteicos involucrados en la detección de aminoácidos y la regulación de mTORC1.
• Para aclarar la función molecular del complejo KICSTOR en el control de la señalización mTORC1.
• Investigar el papel de KICSTOR en la detección de nutrientes celulares y su relevancia para las enfermedades humanas.

Principales métodos:

• Identificación y caracterización del complejo proteico.
• Estudios de localización celular utilizando líneas celulares humanas.
• Análisis de la señalización de mTORC1 en modelos de ratón con knockout (deficiencia de SZT2).
• Pruebas bioquímicas para determinar las interacciones proteína-proteína.

Principales resultados:

• Identificación del complejo KICSTOR (KPTN, ITFG2, C12orf66, SZT2) que es esencial para inhibir el mTORC1 tras la privación de nutrientes.
• KICSTOR se localiza en los lisosomas y es necesario para el reclutamiento y la función de GATOR1.
• La pérdida de SZT2 en ratones conduce a una elevación de la señalización mTORC1, particularmente en las neuronas.
• Las mutaciones en los componentes de KICSTOR están asociadas con trastornos neurológicos caracterizados por la hiperactividad de mTORC1.

Conclusiones:

• KICSTOR actúa como un regulador negativo asociado a los lisosomas de la señalización mTORC1.
• KICSTOR funciona aguas arriba de las Rag GTPases, mediando las señales inhibidoras de la privación de nutrientes.
• La desregulación de KICSTOR contribuye a las enfermedades humanas, destacando su potencial terapéutico.