El bloqueo de la fosfatidilinositol 3-cinasa δ aumenta la inestabilidad genómica en las células B

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La desaminasa citidina inducida por activación (AID) impulsa la diversificación genética de las inmunoglobulinas, pero también causa inestabilidad genómica y linfoma a través de mutaciones fuera del objetivo.
• La vía de la fosfatidilinositol 3-kinasa delta (PI3Kδ) suprime la expresión de AID en las células B.
• Los inhibidores terapéuticos de PI3Kδ (por ejemplo, idelalisib, duvelisib) y la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por ejemplo, ibrutinib) se usan para tumores malignos de células B.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de los inhibidores de PI3Kδ y BTK en la expresión de AID y la estabilidad genómica en las células B.
• Determinar si los efectos observados dependen de la actividad de los AID.
• Evaluar las implicaciones para el desarrollo del linfoma y el tratamiento del paciente.

Principales métodos:

• Tratamiento de células B primarias de ratón y líneas de células B humanas con idelalisib, duvelisib e ibrutinib.
• Evaluación de la expresión AID, la hipermutación somática y las frecuencias de translocación cromosómica.
• Evaluación de la formación de tumores en un modelo de ratón.
• Análisis de los datos de los pacientes para la hipermutación somática en AID fuera del objetivo.

Principales resultados:

• Los inhibidores de PI3Kδ (idelalisib, duvelisib) y, en menor medida, el ibrutinib aumentaron la expresión de AID y la inestabilidad genómica (mutaciones, translocaciones) en células B de ratón y humanas.
• Estos efectos fueron anulados en las células deficientes de AID, confirmando la dependencia de AID.
• Los inhibidores promovieron la formación de tumores dependientes de AID en ratones.
• El tratamiento con idelalisib en pacientes se correlacionó con un aumento de la hipermutación somática en pacientes con EIA fuera del objetivo.

Conclusiones:

• Los inhibidores de PI3Kδ y BTK aumentan la inestabilidad genómica de las células B a través de un mecanismo dependiente de AID.
• Este hallazgo tiene implicaciones críticas para la seguridad a largo plazo de estas terapias ampliamente utilizadas, particularmente el idelalisib.
• Se requiere una cuidadosa consideración de los riesgos potenciales asociados con el tratamiento prolongado.