SZT2 dicta el control GATOR de la señalización mTORC1

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Mecanismos moleculares de detección de nutrientes
• Vías de transducción de señales

Sus antecedentes:

• El objetivo mecánico del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) regula el crecimiento celular y la homeostasis mediante la integración de señales de nutrientes.
• El complejo GATOR, que involucra a GATOR1 y GATOR2, modula la señalización de mTORC1 a través de las Rag GTPases.
• Las proteínas SESN específicas de metazoos interactúan con GATOR2, pero su papel en la regulación de mTORC1 no está claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función de SZT2 (umbral de captura 2) en la detección de nutrientes y la regulación de mTORC1.
• Para aclarar la interacción entre SZT2, complejos GATOR y proteínas SESN.
• Comprender el papel del complejo GATOR (SOG) orquestado por SZT2 en la homeostasis celular.

Principales métodos:

• Ensayos bioquímicos para caracterizar la formación e interacciones del complejo SOG.
• Estudios de localización celular mediante el uso de microscopía.
• Análisis de la señalización de mTORC1 en células y ratones con deficiencia de SZT2 bajo diversas condiciones nutricionales.
• Manipulación genética (sobreexpresión) para rescatar la hiperactivación del mTORC1.

Principales resultados:

• SZT2 forma un nuevo complejo GATOR (SOG) orquestado por SZT2 con GATOR1 y GATOR2, esencial para la localización lisosómica.
• La deficiencia de SZT2 conduce a la señalización constitutiva de mTORC1 bajo privación de nutrientes y la letalidad neonatal en ratones debido a la inactivación deteriorada de mTORC1 durante el ayuno.
• La sobreexpresión de DEPDC5 (GATOR1) o WDR59 (GATOR2) dirigido a los lisosomas o SESN2 corrige parcialmente la hiperactivación de mTORC1 en las células con deficiencia de SZT2.

Conclusiones:

• SZT2 juega un papel crítico en la detección de nutrientes al promover la localización lisosómica del complejo SOG.
• GATOR2 localizado por lisosoma, a través del reclutamiento de SESN, suprime inesperadamente la señalización de mTORC1.
• El complejo SOG es vital para mantener la homeostasis del organismo y prevenir la hiperactivación de mTORC1.