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El desequilibrio alélico KRAS mejora la aptitud y modula la dependencia de la MAP quinasa en el cáncer
- Michael R Burgess 1, Eugene Hwang 2, Rana Mroue 3, Craig M Bielski 4, Anica M Wandler 2, Benjamin J Huang 2, Ari J Firestone 2, Amy Young 5, Jennifer A Lacap 5, Lisa Crocker 5, Saurabh Asthana 1, Elizabeth M Davis 6, Jin Xu 2, Keiko Akagi 7, Michelle M Le Beau 6, Qing Li 8, Benjamin Haley 9, David Stokoe 3, Deepak Sampath 5, Barry S Taylor 10, Marie Evangelista 3, Kevin Shannon 11
- Michael R Burgess 1, Eugene Hwang 2, Rana Mroue 3
- 1Department of Medicine, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
- 2Department of Pediatrics, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
- 3Department of Discovery Oncology, Genentech, South San Francisco, CA 94080, USA.
- 4Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
- 5Department of Translational Oncology, Genentech, South San Francisco, CA 94080, USA.
- 6Section of Hematology/Oncology, Department of Medicine, University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.
- 7Department of Cancer Biology and Genetics, Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
- 8Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
- 9Department of Molecular Biology, Genentech, South San Francisco, CA 94080, USA.
- 10Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA; Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA; Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
- 11Department of Pediatrics, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA; Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
- 0Department of Medicine, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
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Resumen
Este resumen es generado por máquina.La investigación de los valores atípicos del tratamiento del cáncer reveló que la pérdida de Kras de tipo salvaje aumenta la sensibilidad al inhibidor de MEK. Este hallazgo destaca los cambios genéticos Kras/KRAS como factores clave de la aptitud de las células cancerosas y la respuesta a los medicamentos.
Área De La Ciencia
- En el campo de la oncología
- Biología molecular
- La genética
Sus Antecedentes
- Los valores atípicos terapéuticos pueden revelar biomarcadores para la sensibilidad a los fármacos en el cáncer.
- Las mutaciones de la vía RAS, particularmente KRAS, son factores comunes en varios tipos de cáncer.
- Los inhibidores de MEK se dirigen a la vía de la cinasa MAP, una cascada de señalización clave en el crecimiento y la supervivencia celular.
Objetivo Del Estudio
- Investigar los mecanismos genéticos subyacentes a las respuestas excepcionales y a la resistencia adquirida a la inhibición del MEK.
- Explorar el papel de las alteraciones del locus Kras/KRAS en la modulación de la aptitud de las células cancerosas y la dependencia de los medicamentos.
- Identificar posibles biomarcadores para la sensibilidad al inhibidor de MEK en cánceres avanzados.
Principales Métodos
- Estudios preclínicos en los que se utilizaron modelos de leucemia mieloide aguda (LMA) murina con mutaciones Kras<sup>G12D</sup>.
- Tratamiento de modelos de LMA y líneas celulares de cáncer colorrectal humano con el inhibidor de MEK PD0325901 (PD901).
- Utilizando la edición de genes CRISPR-Cas9 para manipular alelos KRAS en líneas celulares de cáncer.
- Análisis de una cohorte de pacientes con cáncer avanzado para el desequilibrio alélico KRAS.
Principales Resultados
- Un modelo de LMA atípico inicialmente sensible a PD0325901 desarrolló resistencia intrínseca después de la recaída.
- La pérdida de Kras de tipo salvaje (WT) en el clon resistente mejoró su aptitud y restauró la sensibilidad a la inhibición de MEK.
- Las líneas celulares de cáncer colorrectal humano con mayor frecuencia de alelos mutantes KRAS mostraron una mayor sensibilidad a la inhibición de la MAP quinasa.
- La edición de CRISPR-Cas9 demostró que el reemplazo de WT KRAS con un alelo mutante sensibilizó a las células HCT116 a la inhibición de MEK.
- Se observó un desequilibrio alélico en el locus KRAS en el 55% de los pacientes con cánceres avanzados con mutación KRAS.
Conclusiones
- Las alteraciones genéticas en serie en el locus Kras/KRAS son recurrentes en el desarrollo del cáncer.
- Los cambios en el estado alélico de Kras/KRAS influyen significativamente en la aptitud competitiva de las células cancerosas.
- La modulación del locus Kras/KRAS por cambios genéticos afecta la dependencia de la vía MEK y la sensibilidad a los inhibidores de MEK.
- La comprensión de estas dinámicas puede informar estrategias terapéuticas dirigidas a la vía RAS-MAPK.
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