El desequilibrio alélico KRAS mejora la aptitud y modula la dependencia de la MAP quinasa en el cáncer

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Los valores atípicos terapéuticos pueden revelar biomarcadores para la sensibilidad a los fármacos en el cáncer.
• Las mutaciones de la vía RAS, particularmente KRAS, son factores comunes en varios tipos de cáncer.
• Los inhibidores de MEK se dirigen a la vía de la cinasa MAP, una cascada de señalización clave en el crecimiento y la supervivencia celular.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos genéticos subyacentes a las respuestas excepcionales y a la resistencia adquirida a la inhibición del MEK.
• Explorar el papel de las alteraciones del locus Kras/KRAS en la modulación de la aptitud de las células cancerosas y la dependencia de los medicamentos.
• Identificar posibles biomarcadores para la sensibilidad al inhibidor de MEK en cánceres avanzados.

Principales métodos:

• Estudios preclínicos en los que se utilizaron modelos de leucemia mieloide aguda (LMA) murina con mutaciones Kras^G12D.
• Tratamiento de modelos de LMA y líneas celulares de cáncer colorrectal humano con el inhibidor de MEK PD0325901 (PD901).
• Utilizando la edición de genes CRISPR-Cas9 para manipular alelos KRAS en líneas celulares de cáncer.
• Análisis de una cohorte de pacientes con cáncer avanzado para el desequilibrio alélico KRAS.

Principales resultados:

• Un modelo de LMA atípico inicialmente sensible a PD0325901 desarrolló resistencia intrínseca después de la recaída.
• La pérdida de Kras de tipo salvaje (WT) en el clon resistente mejoró su aptitud y restauró la sensibilidad a la inhibición de MEK.
• Las líneas celulares de cáncer colorrectal humano con mayor frecuencia de alelos mutantes KRAS mostraron una mayor sensibilidad a la inhibición de la MAP quinasa.
• La edición de CRISPR-Cas9 demostró que el reemplazo de WT KRAS con un alelo mutante sensibilizó a las células HCT116 a la inhibición de MEK.
• Se observó un desequilibrio alélico en el locus KRAS en el 55% de los pacientes con cánceres avanzados con mutación KRAS.

Conclusiones:

• Las alteraciones genéticas en serie en el locus Kras/KRAS son recurrentes en el desarrollo del cáncer.
• Los cambios en el estado alélico de Kras/KRAS influyen significativamente en la aptitud competitiva de las células cancerosas.
• La modulación del locus Kras/KRAS por cambios genéticos afecta la dependencia de la vía MEK y la sensibilidad a los inhibidores de MEK.
• La comprensión de estas dinámicas puede informar estrategias terapéuticas dirigidas a la vía RAS-MAPK.