Inhibidores pan-RAS de moléculas pequeñas multivalentes

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• En el campo de la oncología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las interacciones proteína-proteína (IPP) son cruciales en la señalización celular, y su interrupción ofrece un potencial terapéutico.
• Las proteínas RAS son reguladores clave del crecimiento celular, y sus mutaciones oncogénicas impulsan muchos cánceres.
• Dirigirse a las interacciones de los efectores RAS con moléculas pequeñas es una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Diseñar y sintetizar nuevas moléculas pequeñas dirigidas a proteínas RAS oncogénicas.
• Evaluar la afinidad de unión y los efectos celulares de estos ligandos pan-RAS.
• Evaluar el potencial terapéutico de un compuesto de plomo en modelos preclínicos de cáncer.

Principales métodos:

• Diseño basado en la estructura de pequeñas moléculas dirigidas a sitios adyacentes en el KRAS oncogénico.
• Síntesis y caracterización de posibles ligandos pan-RAS.
• Validación biofísica de la unión de los compuestos mediante termoforesis a microescala, RMN y CTI.
• Evaluación de la letalidad celular y la estabilidad metabólica.
• Evaluación de la actividad antitumoral en modelos de ratón xenotransplantado.

Principales resultados:

• Un compuesto, 3144, demostró la unión a las proteínas RAS a través de múltiples técnicas biofísicas.
• El compuesto 3144 indujo la letalidad en células cancerosas con dependencia de RAS.
• El compuesto exhibió estabilidad metabólica en los microsomas hepáticos.
• Se observó una actividad antitumoral significativa en modelos de cáncer de ratón xenotransplantado.

Conclusiones:

• La inhibición pan-RAS representa una estrategia terapéutica viable para ciertos tipos de cáncer.
• Los inhibidores multivalentes diseñados utilizando enfoques basados en la estructura pueden dirigirse efectivamente a las superficies de las proteínas.
• Las pequeñas moléculas dirigidas a las proteínas RAS son prometedoras para futuros tratamientos contra el cáncer.