ENL vincula la acetilación de histonas con la expresión génica oncogénica en la leucemia mieloide aguda

Área de la Ciencia:

• La epigenética
• Biología molecular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• Los paisajes epigenéticos aberrantes impulsan el cáncer, siendo el reconocimiento de la modificación de histonas por las proteínas lectoras un mecanismo clave.
• Los inhibidores de bromodomaína y extra-terminales (BET) ejemplifican la promesa clínica de dirigirse a estas vías.
• El papel funcional del dominio YEATS, un módulo de unión de acetil-lisina, en el cáncer humano era previamente desconocido.

Objetivo del estudio:

• Investigar la importancia funcional de la proteína ENL que contiene el dominio YEATS en la leucemia mieloide aguda (LMA).
• Determinar si la ENL desempeña un papel en el mantenimiento de la LMA y si puede ser dirigida para obtener beneficios terapéuticos.

Principales métodos:

• CRISPR-Cas9 mediado por el agotamiento de ENL en los modelos de LMA.
• Los ensayos bioquímicos, los estudios de la estructura cristalina y la cromatina-inmunoprecipitación seguidos de la secuenciación (ChIP-seq).
• Mutagenesis basada en la estructura para interrumpir la interacción del dominio YEATS de la ENL con la acetilación de histonas.

Principales resultados:

• La depleción de la LNE demostró efectos antileucémicos, incluyendo diferenciación mieloide y supresión del crecimiento de la leucemia in vitro e in vivo.
• La ENL fue identificada como un lector de acetilación de histonas H3, co-localizándose con H3K27ac y H3K9ac en promotores de genes activos esenciales para la LMA.
• La interrupción de la interacción del dominio YEATS de la ENL alteró el reclutamiento de la ARN polimerasa II y suprimió la expresión génica oncogénica, sensibilizando a las células a los inhibidores de BET.

Conclusiones:

• La ENL es un lector crítico de la acetilación de histonas que regula los programas de transcripción oncogénicos en la leucemia mieloide aguda.
• Dirigirse a la ENL desplazándola de la cromatina representa una terapia epigenética potencial para la leucemia agresiva.
• La terapia combinada con disrupción de la ENL y inhibidores de la BET puede mejorar la eficacia del tratamiento para la LMA.