El receptor costimulador de células T CD28 es un objetivo primario para la inhibición mediada por PD- 1

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología del cáncer
• La señalización molecular

Sus antecedentes:

• La muerte celular programada-1 (PD-1) es un receptor coinhibidor clave en las células T.
• Se sabe que la señalización PD-1, al unirse a su ligando PD-L1, suprime la activación de las células T.
• Los objetivos moleculares precisos de la supresión mediada por PD-1, particularmente con respecto al receptor de células T (TCR) y la señalización de co-receptores, siguen siendo incompletos.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los objetivos moleculares específicos de la señalización PD-1 en las células T.
• Para determinar si las fosfatasas reclutadas por PD-1 se dirigen al TCR o a los co-receptores como el CD28.
• Comprender el papel de la desfosforilación de CD28 en la supresión de las células T mediadas por PD-1 y la inmunoterapia.

Principales métodos:

• Sistema de reconstitución bioquímica para controlar y medir con precisión la señalización PD-1.
• Titulación de los componentes de señalización PD-1 para evaluar la actividad de la fosfatasa.
• Ensayos basados en células intactas para validar los resultados en un contexto fisiológico.
• Análisis de la fosforilación de TCR y CD28 después de la activación de PD-1/PD-L1.

Principales resultados:

• La fosfatasa Shp2 reclutada por PD-1 desfosforila preferentemente el co-receptor CD28 sobre el TCR.
• Esta desfosforilación preferencial de CD28 por PD-1 ocurre tanto en sistemas bioquímicos reconstituidos como en células T intactas.
• La señalización de TCR permanece en gran medida no afectada, mientras que la señalización de CD28 es significativamente inhibida por la activación de PD-1.

Conclusiones:

• PD-1 suprime principalmente la función de las células T mediante la inactivación de la señalización CD28, en lugar de la señalización TCR.
• Este hallazgo pone de relieve el papel crítico de la costimulación CD28 en la función de las células T efectoras.
• La comprensión de este mecanismo proporciona nuevos conocimientos sobre la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer PD-1 / PD-L1 y sugiere posibles estrategias para su mejora.