El inhibidor alostérico ABL001 permite la doble orientación de BCR-ABL1

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La leucemia mieloide crónica (LMC) está impulsada por la oncoproteína BCR-ABL1.
• Los inhibidores de la cinasa han mejorado los resultados de la LMC, pero la resistencia sigue siendo un desafío.
• La comprensión de los nuevos mecanismos farmacológicos es crucial para avanzar en el tratamiento de la LMC.

Objetivo del estudio:

• Para caracterizar ABL001 (asciminib), un nuevo inhibidor alostérico de ABL1.
• Investigar la eficacia de ABL001, solo y en combinación con nilotinib, en modelos preclínicos de LMC.

Principales métodos:

• Caracterización de la unión de ABL001 a la bolsa de miristoil de ABL1.
• Evaluación de la potencia celular y los perfiles de mutación de resistencia.
• Estudios preclínicos en ratones con tumores xenotransplantados de LMC utilizando terapias monoterápicas y combinadas.

Principales resultados:

• ABL001 se une a la bolsa de miristoil, induciendo una conformación ABL1 inactiva.
• ABL001 y nilotinib muestran patrones de mutación de resistencia distintos.
• La combinación de ABL001 y nilotinib logró el control completo de la enfermedad y la erradicación del tumor en ratones sin recurrencia.

Conclusiones:

• ABL001 representa un enfoque terapéutico distinto para la LMC dirigido al bolsillo de miristoil.
• La terapia combinada con ABL001 y nilotinib demuestra una potente eficacia preclínica contra la LMC.
• Esta combinación es prometedora para superar la resistencia y lograr respuestas duraderas en pacientes con LMC.