El colesterol lisosomal activa el mTORC1 a través de un complejo de señalización SLC38A9-Niemann-Pick C1

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• El objetivo mecanicista del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) es un regulador central del crecimiento celular.
• La activación de mTORC1 ocurre en el lisosoma en respuesta a la disponibilidad de nutrientes.
• La función lisosómica es crítica para detectar señales de nutrientes y regular el crecimiento celular.

Objetivo del estudio:

• Para identificar el colesterol como un nutriente que activa el mTORC1 en el lisosoma.
• Para aclarar el papel de las proteínas lisosomales SLC38A9 y NPC1 en la señalización mTORC1 mediada por el colesterol.
• Comprender los mecanismos moleculares que vinculan el colesterol lisosomal con las vías de señalización del crecimiento.

Principales métodos:

• Se investigó el papel del colesterol en la activación de mTORC1 utilizando ensayos celulares.
• Se utilizaron enfoques genéticos para estudiar la función de SLC38A9 y NPC1 en la señalización de mTORC1.
• Interacciones proteína-proteína examinadas entre SLC38A9 y NPC1 en respuesta a los niveles de colesterol.

Principales resultados:

• El colesterol impulsa directamente el reclutamiento y la activación de mTORC1 en la superficie lisosómica.
• La proteína transmembrana lisosomal SLC38A9 es esencial para la activación de mTORC1 inducida por el colesterol a través de motivos sensibles al colesterol.
• SLC38A9 facilita la activación de mTORC1 por el colesterol independientemente de su capacidad de detección de arginina.
• La proteína Niemann-Pick C1 (NPC1) interactúa con el SLC38A9 e inhibe la señalización de mTORC1 a través de la exportación de colesterol.
• El colesterol lisosomal promueve la activación de mTORC1 y la señalización del crecimiento a través del complejo SLC38A9-NPC1.

Conclusiones:

• El colesterol lisosomal actúa como una señal nutricional crítica para la activación de mTORC1.
• El complejo proteico SLC38A9-NPC1 integra los niveles de colesterol lisosomal para regular el crecimiento dependiente de mTORC1.
• Este estudio revela un nuevo mecanismo por el cual los niveles de colesterol celular controlan las vías fundamentales de crecimiento.