La vía PI3K regula la transcripción dependiente de ER en el cáncer de mama a través del regulador epigenético KMT2D

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La epigenética

Sus antecedentes:

• Las mutaciones activadoras de PIK3CA son comunes en el cáncer de mama receptor de estrógenos (ER) positivo.
• Los inhibidores de PI3Kα se encuentran en desarrollo clínico, pero se enfrentan a limitaciones de eficacia debido a la activación compensatoria de ER.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos basados en la cromatina que impulsan la activación de la ER después de la inhibición de PI3Kα.
• Identificar los reguladores clave involucrados en la reactivación de ER en la orientación de PI3Kα.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de cáncer de mama y muestras clínicas para analizar la accesibilidad de la cromatina.
• Investigó el papel de KMT2D (histona metiltransferasa) en el reclutamiento y la activación de ER.
• Examinó la interacción entre las vías de señalización AKT, KMT2D y PI3Kα.

Principales resultados:

• La inhibición de PI3K indujo un estado de cromatina abierta en los loci objetivo de ER.
• KMT2D fue esencial para el reclutamiento y la activación de FOXA1, PBX1 y ER.
• La fosforilación mediada por AKT de KMT2D inhibió su actividad, mientras que la inhibición de PI3Kα aumentó la actividad de KMT2D.

Conclusiones:

• La inhibición de PI3Kα activa la ER a través de mecanismos epigenéticos que involucran a KMT2D.
• La modificación postraslacional de los reguladores epigenéticos controla la activación de la ER.
• Estos hallazgos apoyan el desarrollo de terapias epigenéticas para el cáncer de mama ER-positivo.