DHX9 suprime los defectos de procesamiento de ARN originados por la invasión de Alu en el genoma humano

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología molecular
• La genómica

Sus antecedentes:

• Los elementos transponibles, incluidos los elementos Alu, constituyen más de la mitad del genoma humano y desempeñan un papel en la regulación y evolución de los genes.
• Los elementos Alu, a pesar de los beneficios evolutivos, pueden ser mutagénicos, afectando el empalme, la traducción y la estabilidad genómica.
• El impacto nuclear de los elementos Alu de repetición invertida en el procesamiento del ARN es en gran medida desconocido.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función de la ARN helicasa DHX9 en el procesamiento de las estructuras de ARN formadas por elementos Alu de repetición invertida.
• Para aclarar el papel de DHX9 en la prevención de las consecuencias negativas de la transcripción de elementos Alu dentro de los genes.
• Para descubrir la relación entre DHX9, ADAR y la producción de ARN circular.

Principales métodos:

• Estudió la especificidad de unión de DHX9 a los elementos de Alu invertidos transcritos.
• Se evaluaron los efectos de la pérdida de DHX9 en la producción de ARN circular, la traducción de ARNm y la integridad transcripcional.
• Se realizaron purificaciones bioquímicas para identificar los socios de interacción de DHX9, incluidas las isoformas de ADAR.
• Se investigaron los efectos combinados del agotamiento de DHX9 y ADAR en los niveles de ARN de doble cadena y ARN circular.

Principales resultados:

• DHX9 se une específicamente a los elementos Alu de repetición invertida dentro de los genes transcritos.
• La pérdida de la función DHX9 aumenta la biogénesis circular del ARN y causa represión traslacional y recableado transcripcional.
• DHX9 interactúa con la isoforma ADAR p150 inducible por el interferón de una manera independiente del ARN.
• El agotamiento simultáneo de DHX9 y ADAR exacerba la acumulación de ARN de doble cadena y la producción de ARN circular.

Conclusiones:

• DHX9 funciona como una resolvasa de ARN nuclear, mitigando los riesgos asociados con las inserciones de transposones.
• La actividad de DHX9 es crucial para mantener la estabilidad del genoma y regular el procesamiento del ARN en presencia de elementos Alu.
• DHX9 y ADAR comparten un vínculo funcional en la gestión de las estructuras de ARN, lo que permite que los elementos transponibles desarrollen funciones reguladoras.