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Drugs Affecting Neurotransmitter Release or Uptake

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Certain drugs can affect how neurotransmitters called catecholamines, are released or taken back up in the adrenergic neuron. They can have different effects on the body's sympathetic transmission. Reserpine, a natural compound found in the Rauwolfia shrub, blocks a transporter called vesicular monoamine transporter (VMAT), which leads to a buildup of catecholamines in the cell and reduces sympathetic transmission. Another drug called guanethidine works in multiple ways, including blocking...
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Desconstruyendo la neurofarmacología del comportamiento con especificidad celular

Brenda C Shields1, Elizabeth Kahuno1, Charles Kim1

  • 1Janelia Research Campus, Howard Hughes Medical Institute, Ashburn, VA 20147, USA.

Science (New York, N.Y.)
|April 8, 2017
PubMed
Resumen

Los investigadores desarrollaron fármacos agudamente restringidos por atado (DART) para dirigirse con precisión a las células específicas. Esta técnica mapeó con precisión el papel de los receptores AMPA en los déficits motores parkinsonianos en ratones.

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Área de la Ciencia:

  • La neurociencia
  • Farmacología
  • Biología molecular

Sus antecedentes:

  • Comprender el comportamiento requiere estudiar los determinantes moleculares, celulares y de circuitos.
  • La expresión amplia de proteínas complica la manipulación aguda en tipos específicos de células.
  • Se necesita un método que combine la precisión farmacológica con la especificidad del tipo celular.

Objetivo del estudio:

  • Desarrollar una técnica novedosa, Drugs acutamente restringida por Tethering (DART), para la localización rápida de fármacos específicos del tipo de célula.
  • Investigar el papel de los receptores AMPA (AMPAR) en los déficits motores asociados con la enfermedad de Parkinson en ratones.
  • Para demostrar la versatilidad de DART para atacar diversos objetivos moleculares.

Principales métodos:

  • Desarrollado DART mediante la combinación de farmacología con herramientas genéticas para la administración de fármacos específicos de la célula sin modificar los objetivos nativos.
  • Creó un antagonista de AMPAR DART y lo validó en cultivos neuronales, rebanadas de cerebro y ratones con comportamiento.
  • Aplicó DART para identificar poblaciones neuronales específicas y contribuciones de los receptores a los déficits motores parkinsonianos.

Principales resultados:

  • El DART localizó con éxito los medicamentos en superficies celulares definidas, lo que permite una manipulación precisa.
  • En ratones parkinsonianos, los AMPAR en las neuronas de proyección espinosa indirecta (iSPN) y las interneuronas tónicamente activas (TAN) se relacionaron causalmente con los déficits motores.
  • La akinesia fue impulsada por iSPNs y TANs (células D2), mientras que la ejecución del movimiento dependía de la relación de AMPARs en células D2 versus D1.
  • Se diseñó un antagonista muscarínico DART, lo que demuestra la aplicabilidad del método a varios objetivos.

Conclusiones:

  • DART es una técnica poderosa para la administración rápida y específica de fármacos, superando las limitaciones de los métodos tradicionales.
  • Los AMPAR en poblaciones neuronales específicas (iSPN y TAN) juegan un papel crítico en la fisiopatología de los déficits motores parkinsonianos.
  • La tecnología DART es adaptable para estudiar diversas afecciones neurológicas y objetivos terapéuticos.