Terapia con oligonucleótidos antisenso para la ataxia espinocerebelosa tipo 2

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Las enfermedades neurodegenerativas en adultos carecen de tratamientos modificadores de la enfermedad.
• La ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) es una enfermedad poliglutaminosa autosómica dominante que causa disfunción neuronal progresiva y degeneración.
• Los modelos de ratón existentes muestran características clave del SCA2 humano, incluida la disfunción de las células de Purkinje y los déficits motores.

Objetivo del estudio:

• Investigar la eficacia de las terapias dirigidas al ARN, específicamente los oligonucleótidos antisenso (ASO), para el tratamiento de la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2).
• Desarrollar y probar un nuevo ASO dirigido al gen ATXN2 en modelos de ratón relevantes de SCA2.

Principales métodos:

• Se examinaron 152 oligonucleótidos antisenso (ASOs) para identificar candidatos dirigidos al gen ATXN2.
• Se administró el ASO de plomo (ASO7) mediante inyección intracerebroventricular en dos modelos de ratón de SCA2 (ATXN2-Q127 y BAC-Q72).
• Se evaluaron los efectos de ASO7 en los niveles de ARNm y proteínas de ATXN2, la función de las células de Purkinje, el rendimiento motor y la expresión de proteínas relacionadas.

Principales resultados:

• ASO7 desreguló eficazmente los niveles de ARNm y proteínas ATXN2 en el cerebelo, persistiendo durante más de 10 semanas sin inducir la activación microglial.
• El tratamiento con ASO7 retrasó la aparición de fenotipos SCA2 y mejoró significativamente la función motora en ratones sintomáticos.
• ASO7 normalizó la expresión de varias proteínas relacionadas con SCA2 en las células de Purkinje y restauró la frecuencia de disparo normal de las células de Purkinje, incluso cuando se inició después de la aparición de los síntomas.

Conclusiones:

• Los ASO representan una estrategia terapéutica prometedora para enfermedades neurodegenerativas de adultos como el SCA2.
• Dirigirse al gen ATXN2 con ASOs puede modificar la progresión de la enfermedad y restaurar la función neuronal.
• Este estudio proporciona una fuerte evidencia preclínica del potencial de las terapias basadas en ASO en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos relacionados con la poliglutamina.