Nocauts humanos y análisis fenotípico en una cohorte con una alta tasa de consanguinidad

Área de la Ciencia:

• Genética humana
• La genómica
• Fisiología humana

Sus antecedentes:

• Comprender la función de los genes humanos es crucial en la biomedicina.
• Las mutaciones de pérdida de función en humanos proporcionan información sobre la función génica.
• Las altas tasas de consanguinidad en Pakistán aumentan la probabilidad de mutaciones homocigóticas de pérdida de función.

Objetivo del estudio:

• Identificar a las personas con mutaciones homocigóticas de pérdida de función (pLoF) en una cohorte del sur de Asia.
• Realizar un análisis fenotípico de estos "nocauts humanos" para comprender la función genética.
• Establecer una hoja de ruta para un proyecto integral de nocaut humano.

Principales métodos:

• Secuenciación de las regiones codificadoras de proteínas de 10.503 participantes adultos en el Estudio de Riesgo de Infarto de Miocardio de Pakistán (PROMIS).
• Identificación de las mutaciones pLoF homocigotas raras (frecuencia de alelos menores < 1%).
• Análisis fenotípico de individuos con mutaciones pLoF en más de 200 características bioquímicas y de enfermedades.
• Reclutar y desafiar a los portadores homocigotos del knockout APOC3 con una carga de grasa oral.

Principales resultados:

• Se identificaron 49.138 mutaciones raras de pLoF, estimadas para eliminar 1.317 genes en al menos un participante.
• Las mutaciones pLoF específicas asociadas con la actividad enzimática alterada (PLA2G7), las concentraciones de citoquinas (CYP2F1), los niveles de lipoproteínas (TREH), los niveles de insulina (A3GALT2/NRG4) y las vías de señalización (SLC9A3R1).
• Los knockouts homocigotos de APOC3 mostraron una respuesta de triglicéridos postprandial embotada en comparación con los no portadores.

Conclusiones:

• Las mutaciones homocigotas de pérdida de función en genes específicos tienen consecuencias fenotípicas distintas.
• El estudio demuestra la utilidad de estudiar los nocauts humanos para comprender la función génica.
• Proporciona un marco para un proyecto sistemático de knockout humano para mapear la función genética al fenotipo.