Estructura crio-EM de placa de fase de un complejo GPCR-G-proteína de clase B

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• La bioquímica
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los receptores acoplados a proteínas G de clase B (GPCR) son objetivos terapéuticos cruciales para enfermedades crónicas como la osteoporosis, la diabetes y la obesidad.
• La comprensión de la base estructural de la activación de GPCR es clave para el desarrollo de nuevas terapias.

Objetivo del estudio:

• Determinar la estructura de alta resolución de un receptor de clase B de longitud completa, el receptor de calcitonina (CTR).
• Para dilucidar las interacciones moleculares entre el CTR, su ligando peptídico y la proteína Gα_sβγ heterotrimérica.

Principales métodos:

• Microscopía criolectrónica de una sola partícula con placa de fase de Volta (cryo-EM).
• Ensayos bioquímicos para evaluar el acoplamiento de las proteínas G.

Principales resultados:

• La estructura cryo-EM revela la unión agonista del péptido en una bolsa hidrofóbica extendida, impulsada por movimientos hacia afuera de las hélices transmembrana 6 y 7.
• Una torcedura significativa en la hélice 6 y el desplazamiento hacia el exterior de su extremo intracelular facilitan la interacción Gα_s.
• Una hélice extendida 8 estabiliza el receptor y media el acoplamiento de la proteína G a través de la interacción de la subunidad Gβ.

Conclusiones:

• La estructura determinada proporciona un detalle sin precedentes a nivel atómico de una GPCR de clase B de longitud completa en complejo con su ligando y su proteína G.
• Este marco estructural ofrece nuevos conocimientos sobre los mecanismos de activación de las GPCR y el acoplamiento de las proteínas G.
• Los hallazgos allanan el camino para el diseño de fármacos basados en la estructura dirigidos a los GPCR de clase B para enfermedades crónicas.