Conocimiento estructural de la modulación alostérica del receptor activado por proteasa 2

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los receptores activados por proteasa (PAR) son GPCR cruciales en las respuestas inflamatorias y la patogénesis de la enfermedad.
• El desarrollo de antagonistas PAR2 efectivos ha sido un desafío debido a las dificultades para dirigirse al receptor de manera efectiva.

Objetivo del estudio:

• Elucidar la base estructural del antagonismo PAR2 mediante la determinación de las estructuras cristalinas de PAR2 en complejo con antagonistas y un anticuerpo.
• Proporcionar una base para el diseño racional de nuevas terapias dirigidas a PAR2.

Principales métodos:

• Se empleó cristalografía de rayos X para determinar las estructuras de PAR2 unido a dos antagonistas distintos (AZ8838, AZ3451) y un fragmento de anticuerpo bloqueante.
• Se realizaron ensayos funcionales y de unión para caracterizar la cinética y los mecanismos de acción de los antagonistas.

Principales resultados:

• Se observó que el antagonista AZ8838 se une dentro de una bolsa ocluida cerca de la superficie extracelular, exhibiendo una cinética de unión lenta.
• Se encontró que el antagonista AZ3451 se une en un sitio alostérico remoto, lo que sugiere un mecanismo de prevención de las reorganizaciones necesarias de los receptores.
• Se demostró que un fragmento de anticuerpo de bloqueo se une a la superficie extracelular, impidiendo estéricamente el acceso al ligando atado.

Conclusiones:

• Las estructuras determinadas ofrecen una visión detallada de los distintos modos de antagonismo PAR2.
• Estos hallazgos proporcionan un marco estructural para el desarrollo de antagonistas selectivos de PAR2 para aplicaciones terapéuticas en diversas enfermedades.