Protección dominante contra la autoinmunidad ligada al HLA por células T reguladoras específicas del antígeno

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La genética
• La autoinmunidad

Sus antecedentes:

• Los alelos específicos del antígeno leucocitario humano (HLA) están relacionados con la susceptibilidad y la protección contra enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo I, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Goodpasture.
• Los mecanismos moleculares precisos por los cuales los alelos HLA influyen en la auto tolerancia y el desarrollo de enfermedades autoinmunes siguen siendo incompletamente entendidos.
• La enfermedad de Goodpasture, un trastorno renal autoinmune, está asociada con alelos HLA y se caracteriza por una respuesta de las células T a un epitopo específico del colágeno tipo IV (α3 _{135-145 ).}

Objetivo del estudio:

• Aclarar el mecanismo molecular subyacente a los efectos mediados por el HLA en la auto-tolerancia en el contexto de la enfermedad de Goodpasture.
• Investigar las funciones diferenciales de HLA-DR15 (alélo de riesgo) y HLA-DR1 (alélo protector) en la configuración de las respuestas de las células T al epítopo α3_135-145.
• Proporcionar una explicación mecanicista del efecto protector del HLA-DR1 en individuos con el alelo de alto riesgo HLA-DR15.

Principales métodos:

• Utilizó modelos de ratones transgénicos HLA-DR15 inmunizados con el epítopo α3_135-145 para estudiar el desarrollo de la enfermedad y la infiltración de células T.
• Repertorios peptídicos analizados y preferencias de unión de HLA-DR15 y HLA-DR1.
• Caracterizó los fenotipos de las células T (T_conv vs. T_reg) utilizando la tinción tetrámica, el análisis de citoquinas intracelulares y la evaluación de los factores de transcripción (por ejemplo, Foxp3) tanto en modelos de ratón como en donantes humanos.

Principales resultados:

• Células T autoreactivas α3_135-145 específicas expandidas en pacientes con enfermedad de Goodpasture y enfermedad inducida en ratones transgénicos HLA-DR15.
• HLA-DR15 presentó el epítopo α3_135-145 a las células T convencionales (T_conv) secretando citocinas proinflamatorias, mientras que las células T reguladoras inducidas por HLA-DR1 (T_reg) expresaron citocinas tolerógenas.
• Las células T_reg inducidas por HLA-DR1 confirieron protección contra la enfermedad en ratones portadores de ambos alelos HLA-DR15 y HLA-DR1, y los individuos sanos con HLA-DR1 mostraron un fenotipo T_reg dominante.

Conclusiones:

• El polimorfismo HLA moldea críticamente la respuesta inmune al determinar el equilibrio entre las células T_conv proinflamatorias y las células T_reg tolerógenas específicas para los epítopos.
• El efecto protector de HLA-DR1 está mediado por su capacidad para inducir células T_reg, que suprimen las respuestas autorreactivas, previniendo o mitigando así la autoinmunidad.
• Este estudio proporciona un marco mecanicista de cómo los alelos HLA influyen en la susceptibilidad y la protección en las enfermedades autoinmunes mediante la modulación de la generación y la función de células T específicas de autoepitopo.