El TLR4 endotelial y el microbioma impulsan las malformaciones cavernosas cerebrales

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Inmunología
• Microbiología

Sus antecedentes:

• Las malformaciones cavernosas cerebrales (MCC) son lesiones cerebrovasculares que causan accidentes cerebrovasculares y convulsiones.
• Los tratamientos actuales para CCM faltan, lo que requiere la investigación de los mecanismos patógenos subyacentes.
• Los activadores aguas arriba de la vía de señalización MEKK3-KLF2/4 implicados en CCM siguen siendo en gran medida no identificados.

Objetivo del estudio:

• Identificar los activadores de la vía de la enfermedad en las malformaciones cavernosas cerebrales.
• Investigar el papel del receptor tipo Toll endotelial 4 (TLR4) y el microbioma intestinal en la patogénesis de la MCC.
• Explorar posibles estrategias terapéuticas dirigidas a las vías identificadas.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de CCM en ratones.
• Investigó los efectos de la activación y el bloqueo del receptor Toll-like 4 (TLR4).
• Se examinó el impacto de las condiciones libres de gérmenes y el tratamiento con antibióticos en la formación de MCC.
• Se analizaron los datos genéticos humanos para las asociaciones entre los polimorfismos y la carga de la lesión CCM.

Principales resultados:

• La activación endotelial de TLR4 por bacterias Gram negativas o por lipopolisacáridos acelera la formación de CCM.
• El bloqueo genético o farmacológico de la señalización TLR4 impide el desarrollo de MCC en ratones.
• Los ratones libres de gérmenes están protegidos de la formación de MCC, y el tratamiento con antibióticos altera la susceptibilidad.
• Los polimorfismos genéticos humanos en TLR4 y CD14 se correlacionan con el aumento de la carga de lesiones CCM.

Conclusiones:

• El TLR4 endotelial y el microbioma intestinal son estimulantes críticos de la formación de malformaciones cavernosas cerebrales.
• Dirigirse a la señalización TLR4 y al microbioma presenta una nueva estrategia terapéutica para las MCC.
• La señalización inmune innata y el microbioma juegan papeles inesperados en la patogénesis de enfermedades cerebrovasculares.