TRAF2 y OTUD7B gobiernan un interruptor dependiente de la ubiquitina que regula la señalización mTORC2

Área de la Ciencia:

• Señalización celular y biología molecular
• Bioquímica y enzimología
• Biología del cáncer y mecanismos moleculares

Sus antecedentes:

• El objetivo mecanicista de la vía de rapamicina (mTOR) es crucial para el crecimiento celular y el metabolismo, integrando las señales de nutrientes y factores de crecimiento.
• mTOR funciona en dos complejos distintos, mTORC1 y mTORC2, con una desregulación relacionada con enfermedades como el cáncer y los trastornos metabólicos.
• Los mecanismos precisos que rigen el ensamblaje dinámico y la conmutación funcional de mTORC1 y mTORC2 aún no se comprenden por completo.

Objetivo del estudio:

• Aclarar el papel de la ubiquitinación de GβL (también conocida como MLST8) en la regulación de la formación y activación del complejo mTORC2.
• Identificar las enzimas ubiquitin ligasa y deubiquitinasa específicas involucradas en la modulación de la ubiquitinación de GβL.
• Investigar el impacto de la ubiquitinación alterada de GβL en la actividad de mTORC2, la señalización descendente y la tumorigénesis.

Principales métodos:

• Se investigó el estado de ubiquitinación de GβL en células humanas y de ratón.
• Se utilizaron ensayos bioquímicos para evaluar las interacciones proteína-proteína y la formación de complejos (mTORC1 vs. mTORC2).
• Utilizó manipulación genética (mutaciones, deleciones) y modelos in vivo (por ejemplo, tumorigénesis pulmonar impulsada por Kras) para estudiar las consecuencias funcionales.

Principales resultados:

• La poliubiquitinación ligada a K63 de GβL por TRAF2 E3 promueve la formación de mTORC1 al interrumpir la interacción GβL-SIN1.
• La desubiquitinación de GβL por OTUD7B facilita la interacción GβL-SIN1, promoviendo el ensamblaje y la activación de mTORC2 mediante señales de crecimiento.
• Las mutaciones o truncamientos de GβL que alteran la ubiquitinación aumentan la formación de mTORC2, lo que lleva a un aumento de la señalización de AKT y la tumorigénesis.
• La deleción genética de Otud7b en ratones suprime la activación de AKT y el cáncer de pulmón impulsado por Kras.

Conclusiones:

• El estado de ubiquitinación de GβL actúa como un interruptor crítico que controla el ensamblaje dinámico y la activación de mTORC2.
• TRAF2 y OTUD7B orquestan la regulación opuesta de la ubiquitinación GβL, ajustando así el equilibrio mTORC1/mTORC2.
• Este mecanismo dependiente de la ubiquitinación es vital para regular la actividad de mTORC2 tanto en condiciones fisiológicas como en el desarrollo del cáncer.