Estructura del dominio transmembrana del receptor GLP-1 humano en complejo con moduladores alostéricos

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Farmacología
• Endocrinología

Sus antecedentes:

• Los receptores de péptido 1 parecido al glucagón (GLP-1R) y los receptores de glucagón (GCGR) son GPCR de clase B con funciones opuestas en la homeostasis de la glucosa.
• La modulación positiva del GLP- 1R es crucial para el tratamiento de la diabetes tipo 2 mediante la regulación de la secreción de insulina y glucagón.

Objetivo del estudio:

• Determinar la base estructural de la inhibición de la GLP-1R por los moduladores alostéricos negativos (NAM).
• Identificar los posibles sitios de unión alosterica para los moduladores alostericos negativos y positivos (NAM y PAM) del GLP-1R.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X del dominio transmembrana GLP-1R humano con NAM (PF-06372222 y NNC0640)
• Modelado molecular y estudios de mutagénesis.

Principales resultados:

• Las estructuras cristalinas revelaron un bolsillo de unión común para GLP-1R y GCGR NAM fuera de las hélices V-VII.
• El receptor adopta una conformación inactiva, con NAMs que restringen el movimiento de la hélice VI.
• Los PAMs agonistas parecen apuntar a un subbolsillo distinto en la interfaz de la hélice V-VI.

Conclusiones:

• Se identificó un sitio de unión alosterica conservado para los NAM en GLP-1R y GCGR.
• Los datos estructurales proporcionan una base para el diseño de nuevos moduladores de GLP-1R para la diabetes tipo 2.
• La comprensión de los mecanismos de modulación alostérica puede informar el desarrollo de terapias GPCR dirigidas.