Modificaciones posttraducionales sintéticas: acilación regioselectiva de histonas impulsada por catalizadores...

Área de la Ciencia:

• La epigenética y la biología molecular
• Biología de la cromatina
• Biología Química

Sus antecedentes:

• Las modificaciones posttranslacionales de las histonas (PTM) son cruciales para la regulación de la transcripción génica.
• Las PTM de histonas desreguladas están relacionadas con enfermedades como el cáncer.
• Los métodos actuales carecen de selectividad del sitio para estudiar los PTM dentro de la red de histonas complejas.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un nuevo método para la modificación selectiva del sitio de la cromatina nativa.
• Investigar las funciones funcionales de las PTM histónicas específicas en la estructura de la cromatina y la regulación génica.

Principales métodos:

• Se desarrolló un catalizador sintético, DMAP-SH (DSH), para activar los tioésteres en condiciones fisiológicas.
• DSH fue conjugado con ligandos nucleosómicos (por ejemplo, LANA- péptido) para la administración dirigida.
• El conjugado de DSH se utilizó para introducir PTM naturales y no naturales en histonas en cromatina recombinante y nativa.

Principales resultados:

• DSH promovió con éxito varias PTM (acetilación, malonilación, ubiquitinación, etiquetado de azido y fosforilo) en residuos específicos de lisina.
• La acilación de la histona H2B lisina-120 (K120) se logró utilizando LANA-DSH.
• La acetilación y la malonilación de K120 modularon la estructura de la cromatina de orden superior reduciendo las interacciones internucleosómicas.

Conclusiones:

• El catalizador DSH permite PTM de histonas selectivas del sitio en la cromatina nativa, superando las limitaciones metodológicas anteriores.
• Este enfoque facilita el estudio de los PTM individuales y sus funciones en la red de PTM.
• El método ofrece aplicaciones versátiles para diseccionar los mecanismos reguladores de la cromatina y comprender la patogénesis de la enfermedad.