Estructura cryo-EM del receptor GLP-1 activado en complejo con una proteína G

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• La bioquímica
• Farmacología molecular

Sus antecedentes:

• El péptido parecido al glucagón 1 (GLP-1) es una hormona crucial que regula la homeostasis de la glucosa y el apetito.
• GLP-1 ejerce sus efectos mediante la activación del receptor GLP-1 (GLP-1R), un receptor acoplado a proteínas G de clase B (GPCR).
• La comprensión del mecanismo de activación de los GPCR de clase B es vital, pero limitada por la falta de datos estructurales para los receptores de longitud completa activados.

Objetivo del estudio:

• Determinar la estructura de microscopía crioectrónica de resolución casi atómica del complejo GLP-1 receptor-Gs activado por péptido.
• Para aclarar la base estructural de la activación de GPCR de clase B por las hormonas péptidas.

Principales métodos:

• Para visualizar el complejo GLP- 1R- G se empleó la crio- microscopía electrónica (crio- EM).
• Se realizó un análisis estructural de resolución casi atómica en el complejo.

Principales resultados:

• La estructura revela que la hormona péptida se mantiene dentro de un bolsillo de unión formado por el dominio N-terminal del receptor, el núcleo transmembrana y los bucles extracelulares.
• La unión hormonal induce cambios conformacionales en el dominio transmembrana, específicamente una torcedura en la hélice transmembrana 6.
• Este cambio conformacional facilita el giro hacia afuera de la mitad intracelular de la hélice 6, acomodando la hélice alfa 5 de la proteína Gs.

Conclusiones:

• El estudio proporciona el primer marco estructural para comprender el mecanismo de activación de los GPCR de clase B tras la unión a las hormonas peptídicas.
• Esta visión estructural es crucial para el diseño racional de terapias dirigidas al GLP-1R y receptores relacionados.