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Variabilidad celular rara y reprogramación inducida por fármacos como un modo de resistencia a los fármacos contra el cáncer

  • 0Department of Bioengineering, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA.
Nature +

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14 de junio de 2017

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14 de junio de 2017

Ver abstracta en PubMed

Resumen

Este resumen es generado por máquina.

Las células cancerosas pueden desarrollar espontáneamente resistencia a los medicamentos a través de cambios transcripcionales raros. El tratamiento farmacológico luego bloquea esta resistencia a través de la reprogramación epigenética, destacando un proceso en múltiples etapas en poblaciones de células raras.

Área De La Ciencia

  • En el campo de la oncología
  • Biología celular
  • La genética

Sus Antecedentes

  • Las terapias dirigidas contra el cáncer muestran una eficacia inicial, pero están limitadas por la resistencia adquirida a los medicamentos.
  • La aparición de células cancerosas resistentes, un obstáculo importante para lograr curas, puede deberse a mutaciones genéticas o factores no genéticos.
  • La variabilidad celular rara no genética presenta un mecanismo potencial para la resistencia a los fármacos independiente de las alteraciones genéticas claras.

Objetivo Del Estudio

  • Para investigar la variabilidad transcripcional de una sola célula en el melanoma humano.
  • Determinar si esta variabilidad predice qué células resistirán al tratamiento farmacológico.
  • Aclarar los mecanismos subyacentes a la adquisición en varias etapas de la resistencia a los fármacos.

Principales Métodos

  • Secuenciación de ARN unicelular para analizar la variabilidad de la transcripción.
  • Experimentos de tratamiento farmacológico para observar el desarrollo de la resistencia.
  • El análisis epigenético para estudiar los eventos de reprogramación.

Principales Resultados

  • Las células de melanoma humano muestran una significativa variabilidad transcripcional de una sola célula.
  • Esta variabilidad predice la posterior resistencia a los fármacos en una subpoblación de células.
  • El tratamiento farmacológico induce la reprogramación epigenética, estabilizando los estados de resistencia transitorios mediante la alteración de la diferenciación (pérdida de SOX10) y la activación de nuevas vías de señalización (JUN, AP-1, TEAD).

Conclusiones

  • La resistencia a los fármacos en el cáncer es un proceso de varias etapas que implica una variabilidad transcripcional celular inicial rara seguida de una reprogramación epigenética inducida por fármacos.
  • Este mecanismo, observado en el melanoma, puede representar un programa general de resistencia en subpoblaciones de células raras en diferentes tipos de células.
  • La comprensión de estas dinámicas ofrece un marco para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas contra la resistencia a los medicamentos contra el cáncer.

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