La química de clic permite la evaluación preclínica de las terapias epigenéticas dirigidas

Área de la Ciencia:

• La epigenética
• Biología Química
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• Comprender los mecanismos de los fármacos es crucial para desarrollar nuevas terapias.
• Los inhibidores de la bromodomaína BET son una terapia basada en la epigenética con potencial en el tratamiento del cáncer.
• Los inhibidores BET existentes carecen de herramientas para estudios mecanicistas detallados.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar nuevas sondas moleculares para el estudio de inhibidores de la bromodomaína BET.
• Investigar la función reguladora del gen BRD4 (bromodomaín que contiene la proteína 4).
• Para analizar los cambios de transcripción inducidos por los inhibidores de BET in vivo.

Principales métodos:

• Modificación de los inhibidores de la bromodomaína BET para la compatibilidad química del clic.
• Aplicación de la proteómica de clics y la secuenciación de clics.
• Utilizando microscopía de alta resolución y citometría de flujo en modelos de leucemia en ratones.

Principales resultados:

• Demostró la utilidad de las sondas basadas en la química de clic para estudiar los inhibidores de BET.
• Elucidación de la función reguladora genética de BRD4 y cambios en la transcripción inducidos por inhibidores de BET.
• Se observó actividad heterogénea del fármaco y distribución diferencial en células normales y malignas.

Conclusiones:

• Desarrolló sondas moleculares versátiles para el descubrimiento de fármacos epigenéticos.
• Proporcionó información sobre los mecanismos inhibidores de BET y los efectos celulares.
• Estableció un marco para la evaluación preclínica de las terapias epigenéticas.