Estructuras cryo-EM de filamentos tau de la enfermedad de Alzheimer

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología estructural
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa más común, que carece de terapias basadas en mecanismos.
• La enfermedad se caracteriza por lesiones neurofibrilares y placas neuríticas, compuestas principalmente por filamentos tau.
• Las estructuras de alta resolución de los filamentos tau, esenciales para comprender los mecanismos de la enfermedad, no estaban disponibles anteriormente.

Objetivo del estudio:

• Para determinar las estructuras atómicas de alta resolución de pares de filamentos tau helicoidales y rectos de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
• Para aclarar la base estructural de la agregación de tau e identificar el mecanismo de siembra del núcleo.

Principales métodos:

• Se utilizó la microscopía criolectrónica (cryo-EM) para generar mapas de alta resolución (3.4-3.5 Å) de filamentos tau.
• Se construyeron modelos atómicos basados en los datos de crio-EM para filamentos helicoidales y rectos emparejados.
• Se realizó un análisis de los núcleos de filamento y de las estructuras de protofilamento.

Principales resultados:

• Se determinaron con éxito modelos atómicos de filamentos tau helicoidales y rectos emparejados de cerebros con enfermedad de Alzheimer.
• Los núcleos de filamento consisten en dos protofilamentos idénticos (residuos 306-378 de proteína tau) con una estructura de hélice transversal β/β.
• Se identificaron filamentos helicoidales y rectos emparejados como polimorfos ultrastructurales que difieren en el empaque entre protofilamentos.

Conclusiones:

• Cryo-EM permite la caracterización a nivel atómico de los filamentos amiloides directamente desde el material derivado del paciente.
• Las estructuras determinadas proporcionan información sobre el mecanismo de siembra de la agregación de tau en la enfermedad de Alzheimer.
• Este trabajo allana el camino para investigar las tauopatías y desarrollar terapias específicas.