Los factores de alargamiento de la transcripción representan dependencias in vivo del cáncer en el glioblastoma

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• El glioblastoma es un cáncer cerebral fatal con opciones de tratamiento limitadas.
• El descubrimiento actual de fármacos a menudo se basa en modelos in vitro, que pueden no reflejar el microambiente tumoral in vivo.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y utilizar una plataforma de cribado in vivo para el descubrimiento de objetivos de glioblastoma.
• Identificar nuevos objetivos terapéuticos específicos para el microambiente del glioblastoma in vivo.

Principales métodos:

• Selección adaptada de interferencia de ARN agrupado (RNAi) para modelos de xenotransplante derivados de pacientes ortotópicos.
• Se realizaron pruebas paralelas in vitro e in vivo para comparar las dependencias de supervivencia.
• Se utilizó el cribado de selección negativa de alto rendimiento en un microambiente tumoral funcional.

Principales resultados:

• Las pruebas in vivo e in vitro identificaron conjuntos no superpuestos de cromatina esencial y reguladores de la transcripción.
• Se descubrieron factores de pausa-liberación y elongación de la transcripción como dependencias clave in vivo para la supervivencia del glioblastoma.
• Identificó JMJD6 como un factor crítico que media las adaptaciones transcripcionales impulsadas por potenciadores in vivo.
• La orientación hacia JMJD6 o factores de alargamiento prolongó la supervivencia en modelos preclínicos de glioblastoma.

Conclusiones:

• El cribado fenotípico in vivo es poderoso para descubrir nuevas dependencias de cáncer que no se encuentran en los métodos in vitro.
• El mecanismo de alargamiento de la transcripción representa una estrategia terapéutica prometedora para el glioblastoma.
• Dirigirse a JMJD6 y factores relacionados ofrece nuevas vías para el tratamiento del glioblastoma.