El cribado in vivo con CRISPR identifica a Ptpn2 como objetivo de la inmunoterapia contra el cáncer

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• La genética

Sus antecedentes:

• La inmunoterapia con bloqueo del punto de control PD-1 muestra una eficacia limitada en muchos pacientes con cáncer.
• Los nuevos objetivos terapéuticos son cruciales para mejorar las respuestas inmunes contra el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos objetivos de inmunoterapia mediante el cribado de genes in vivo.
• Para descubrir los modificadores genéticos de la respuesta al bloqueo del punto de control PD-1 en el cáncer.

Principales métodos:

• Se utilizó un análisis genético combinado in vivo de CRISPR-Cas9 en tumores de ratón trasplantables.
• Se analizaron 2.368 genes en las células de melanoma para determinar su papel en la sinergia o la resistencia a la inmunoterapia.
• Las células tumorales fueron tratadas con inmunoterapia (bloqueo del punto de control PD-1).

Principales resultados:

• La pantalla identificó moléculas de evasión inmunológica conocidas (PD-L1, CD47) y defectos de señalización de interferón gamma confirmados que causan resistencia.
• La sensibilización del tumor a la inmunoterapia se logró mediante la eliminación de genes en vías que incluyen la señalización de NF-κB, la presentación de antígenos y la respuesta proteica desplegada.
• La eliminación de la proteína tirosina fosfatasa PTPN2 en las células tumorales aumentó significativamente la eficacia de la inmunoterapia al aumentar la presentación del antígeno mediado por interferón gamma y la supresión del crecimiento.

Conclusiones:

• Las pruebas genéticas in vivo son eficaces para descubrir nuevos objetivos de inmunoterapia.
• La deleción de PTPN2 representa una estrategia potencial para sensibilizar los tumores a la terapia de bloqueo del punto de control PD-1.
• La orientación de vías como NF-κB, la presentación de antígenos y la respuesta proteica desplegada pueden superar la resistencia a la inmunoterapia.