La organización del genoma impulsa la fragilidad cromosómica

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología molecular
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• El factor de unión CCCTC (CTCF) y la cohesión forman anclas de bucle cromosómico cruciales para la organización del genoma.
• La topoisomerasa 2B (TOP2B) está implicada en la formación de la ruptura de doble cadena de ADN (DSB).
• Las reorganizaciones genómicas están vinculadas a diversas enfermedades, incluido el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Investigar la vulnerabilidad de los anclajes de lazo CTCF/cohesina a las rupturas de doble cadena de ADN (DSB) mediadas por TOP2B.
• Para determinar la relación entre los DSB en los anclajes de bucle y los reordenamientos cromosómicos.
• Evaluar la dependencia de la formación de DSB en la transcripción, la replicación y el tipo de célula.

Principales métodos:

• Análisis del CTCF y de la cohesión de la ocupación.
• Identificación de los sitios de escisión del ADN mediados por TOP2B.
• Análisis de las ubicaciones de DSB en todo el genoma y su correlación con las fronteras de dominio topológico y los grupos de puntos de ruptura.
• Evaluación de la dependencia de la transcripción y la replicación.

Principales resultados:

• Los anclajes de bucle cromosómico conservados evolutivamente unidos por CTCF y cohesión son susceptibles a los DSB mediados por TOP2B.
• Los polimorfismos genómicos que alteran la unión CTCF/cohesina redirigen los sitios de escisión hacia nuevos anclajes de bucle.
• Los DSB en los anclajes de bucle son en gran medida independientes de la transcripción, la replicación y el tipo de célula.
• Los DSB ocurren a lo largo de la interfase, cerca de las fronteras de dominio topológico y en los grupos de punto de ruptura asociados con el cáncer.

Conclusiones:

• Los anclajes del bucle cromosómico funcionan como sitios frágiles, generando DSB.
• Estos DSB contribuyen a los reordenamientos cromosómicos, particularmente los observados en el cáncer.
• La formación de DSB en los anclajes de bucle es un proceso fundamental en gran medida desacoplado de la transcripción o replicación activa.