La progresión mitótica después del daño del ADN permite el reconocimiento de patrones dentro de los micronúcleos

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Las terapias genotóxicas para el cáncer inducen la expresión génica inflamatoria, pero los mecanismos subyacentes y el retraso en el inicio son poco conocidos.
• Las citoquinas inflamatorias son vitales para las respuestas locales y abscopales del tumor a la radioterapia mediante la modulación del microambiente tumoral.
• La respuesta inflamatoria retrasada (días) contrasta con las respuestas de daño agudo al ADN (minutos a horas), lo que sugiere pasos adicionales que limitan la velocidad.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos que impulsan la inflamación inducida por daño al ADN después de la terapia genotóxica contra el cáncer.
• Investigar el papel de la progresión del ciclo celular y la formación de micronúcleos en la señalización inflamatoria.
• Evaluar el impacto de la vía STING-cGAS y la modulación del ciclo celular en la regresión del tumor abscópico in vivo.

Principales métodos:

• Investigó el vínculo entre las rupturas de ADN de doble cadena, la progresión del ciclo celular a través de la mitosis y la formación de micronúcleos.
• Se evaluó el papel de la GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) dentro de los micronúcleos en la activación de la señalización inflamatoria.
• Utilizó la inhibición de la vía STING-cGAS y el bloqueo de la progresión del ciclo celular en modelos celulares e in vivo.

Principales resultados:

• La progresión del ciclo celular a través de rupturas de ADN posteriores a la mitosis conduce a la formación de micronúcleos, que preceden a la activación de la señalización inflamatoria.
• Los micronúcleos sirven como repositorios para cGAS, un receptor de reconocimiento de patrones crucial para la señalización del interferón.
• La inhibición de la mitosis o de la vía STING-cGAS alteró la señalización del interferón; la pérdida de STING impidió la regresión abscopal del tumor in vivo.

Conclusiones:

• La modulación temporal del ciclo celular, específicamente la progresión a través de la mitosis y la posterior formación de micronúcleos, es un paso crítico que limita la velocidad de la inflamación inducida por el daño al ADN.
• La vía STING-cGAS activada por los micronúcleos es esencial para las respuestas del tumor abscópico a la radioterapia combinada con el bloqueo del punto de control inmune.
• La orientación a la progresión del ciclo celular puede mejorar las estrategias terapéuticas que combinan agentes genotóxicos con inhibidores del punto de control inmunológico.