Una mutación somática en los progenitores eritro-mieloides causa enfermedad neurodegenerativa

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Las enfermedades neurodegenerativas implican pérdida neuronal progresiva y activación glial, con funciones poco claras para la microglia.
• Las histiocitosis, vinculadas a las mutaciones BRAF ((V600E), sugieren un papel para las mutaciones somáticas en las células mieloides en la neurodegeneración.
• Las microglías se originan a partir de progenitores eritro-mieloides distintos (EMP), separados de las células madre hematopoyéticas.

Objetivo del estudio:

• Investigar si las mutaciones somáticas BRAF (V600E) en los EMP pueden causar neurodegeneración.
• Explorar el papel de la microglía activada por ERK en los trastornos neurodegenerativos.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos para las enfermedades neurodegenerativas.

Principales métodos:

• Expresión de mosaico de BRAF ((V600E) en el ratón EMP.
• Análisis de la activación de la microglía, la neuroinflamación y los marcadores de la neurodegeneración.
• Evaluación de los déficits neuroconductuales y la eficacia de la inhibición de BRAF.

Principales resultados:

• La expresión del mosaico BRAF ((V600E) en los EMP condujo a la expansión clonal de los macrófagos y a una neurodegeneración severa de aparición tardía en ratones.
• Se observó acumulación de microglía ameboide activada por ERK en ratones y pacientes con histiocitosis humana.
• Los déficits neuroconductuales, la astrogliosis, la deposición de proteínas precursoras amiloides, la pérdida sináptica y la muerte neuronal fueron impulsados por la microglía activada por ERK.
• La inhibición de BRAF evitó estos resultados patológicos en el modelo de ratón.

Conclusiones:

• Las mutaciones somáticas en el linaje EMP pueden ser una célula de origen para las histiocitosis e impulsar la neurodegeneración de inicio tardío.
• La activación de la vía de la MAP quinasa en la microglía es un factor causante de la neurodegeneración.
• Dirigirse a la activación de la vía de la cinasa MAP microglial ofrece un potencial terapéutico para las enfermedades neurodegenerativas.