m⁶A modula la especificación de las células madre y progenitoras hematopoyéticas

Área de la Ciencia:

• Epigenética y Biología del ARN
• Biología del desarrollo
• La hematopoyesis

Sus antecedentes:

• La N6-metiladenosina (m6A) es la modificación de ARNm más prevalente en los eucariotas, sin embargo, su papel en la embriogénesis de los vertebrados es en gran medida desconocido.
• Las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento han avanzado la comprensión de las funciones m6A.
• La transición endotelial a hematopoyética (EHT) es crítica para la generación de las primeras células madre / progenitoras hematopoyéticas (HSPC).

Objetivo del estudio:

• Investigar la función de la modificación m6A en la embriogénesis de los vertebrados, específicamente durante la EHT.
• Aclarar los mecanismos moleculares mediante los cuales m6A regula la especificación de las primeras HSPC.

Principales métodos:

• Se utilizó la inmunoprecipitación de ARN metilado específico de m6A con secuenciación de alto rendimiento (MeRIP-seq) y el enlace cruzado de resolución de nucleótidos individuales de m6A y la inmunoprecipitación con secuenciación (miCLIP-seq) en embriones de pez cebra.
• Se han generado embriones de pez cebra con deficiencia de metil-3 para evaluar el impacto de los niveles reducidos de m6A.
• Realizó experimentos de eliminación de genes en modelos de ratón.

Principales resultados:

• Características conservadas del metiloma m6A del pez cebra, con picos cerca de los codones de parada y un motivo RRACH.
• Se ha demostrado que la deficiencia de mettl3 reduce significativamente los niveles de m6A y bloquea la aparición de HSPC en el pez cebra.
• Se identificó que la descomposición mediada por YTHDF2 de notch1a y rhoca mRNA en embriones con deficiencia de mettl3 conduce a la señalización sostenida de Notch, inhibiendo la generación de EHT y HSPC.
• Se observaron fenotipos similares en ratones Mettl3 knockdown.

Conclusiones:

• La modificación de m6A es esencial para determinar el destino celular durante la EHT y especificar las HSPC tempranas en la embriogénesis de los vertebrados.
• La vía mettl3-m6A regula la generación de HSPC mediante el control de la descomposición del ARNm y la señalización de Notch durante la EHT.
• Estos hallazgos resaltan el papel conservado y crítico de m6A en la regulación de la hematopoyesis durante el desarrollo de los vertebrados.