Estructura cristalina del complejo lisosomal mTORC1 y su impacto en la señalización

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• El complejo LAMTOR (adaptador endosómico y lisosómico tardío y activador de MAPK y mTOR), también conocido como Ragulator, es esencial para regular la señalización del objetivo mecanicista del complejo de rapamicina 1 (mTORC1).
• La actividad de mTORC1 se controla principalmente en el lisosoma, y el complejo LAMTOR actúa como un andamio clave en esta ubicación.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la organización estructural del complejo LAMTOR.
• Definir el papel de LAMTOR1 en el ensamblaje y la función del complejo Ragulator.
• Comprender el mecanismo por el cual LAMTOR recluta y estabiliza las Rag GTPases para la activación de mTORC1.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X para determinar la estructura del complejo LAMTOR.
• Mutagénesis dirigida al sitio para identificar regiones de aminoácidos clave en LAMTOR1.
• Ensayos de reconstitución in vitro para estudiar el ensamblaje y la función complejos.
• Ensayos funcionales para validar el papel de LAMTOR1 en la unión a la GTPasa y la señalización de mTORC1.

Principales resultados:

• La estructura cristalina revela que el complejo LAMTOR está formado por dos heterodímeros estabilizados por LAMTOR1, que ancla el complejo al lisosoma.
• Las Rag GTPases se asocian con el complejo pentamérico LAMTOR a través de sus dominios C-terminales, orientándolas para la interacción mTORC1.
• LAMTOR1 juega un papel crítico en el ensamblaje de todo el complejo y el reclutamiento / estabilización de las Rag GTPases.

Conclusiones:

• LAMTOR1 es indispensable para el correcto ensamblaje del complejo Ragulator en los lisosomas.
• Los datos estructurales y funcionales destacan la importancia de LAMTOR1 para garantizar la fidelidad de la señalización mTORC1 lisosomal mediante la mediación de las interacciones de Rag GTPasa.