Descubrimiento de un inhibidor catalítico selectivo de p300/CBP dirigido a tumores específicos del linaje

Área de la Ciencia:

• La epigenética y la biología molecular
• Terapia contra el cáncer
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La acetilación de proteínas, regulada por las histonas acetiltransferasas (HAT) y las histonas desacetilasas (HDAC), es un mecanismo epigenético clave que controla la transcripción génica y está implicado en enfermedades.
• Si bien los inhibidores de HDAC son tratamientos aprobados para el cáncer, el desarrollo de inhibidores eficaces de HAT, particularmente para p300 y la proteína de unión a CREB (CBP), ha sido un desafío debido a las limitaciones en la potencia y la selectividad de los medicamentos actuales.
• p300 / CBP son coactivadores transcripcionales cruciales involucrados en numerosas funciones celulares y con frecuencia están desregulados en los cánceres.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y caracterizar un inhibidor de moléculas pequeñas novedoso, potente y selectivo dirigido a la actividad catalítica de p300 y CBP.
• Para aclarar el mecanismo de unión del nuevo inhibidor dentro del sitio activo catalítico p300.
• Evaluar el potencial terapéutico del inhibidor en modelos preclínicos de cáncer, centrándose en las neoplasias hematológicas y el cáncer de próstata.

Principales métodos:

• Diseño y síntesis de un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas, A-485.
• Determinación de la estructura cocristalina de alta resolución de p300 en complejo con A-485.
• Ensayos bioquímicos para evaluar la potencia, la selectividad y el mecanismo de acción del inhibidor (por ejemplo, competencia con el acetil-CoA).
• Ensayos de proliferación in vitro en varias líneas celulares de cáncer.
• Estudios de eficacia in vivo con un modelo de xenotransplante de cáncer de próstata resistente a la castración.

Principales resultados:

• A-485 fue identificado como un inhibidor potente y selectivo de la actividad catalítica de p300 y CBP.
• La estructura co-cristalina reveló que el A-485 se une al sitio activo catalítico y compite con el acetil-CoA.
• A- 485 demostró inhibición selectiva de la proliferación en tipos específicos de cáncer, incluidos los tumores malignos hematológicos y el cáncer de próstata receptor de andrógenos positivo.
• In vivo, A-485 inhibió el programa de transcripción del receptor de andrógenos y redujo el crecimiento tumoral en un modelo de cáncer de próstata resistente a la castración.

Conclusiones:

• La inhibición de moléculas pequeñas de la actividad catalítica de la histona acetiltransferasa es factible y puede ser altamente selectiva.
• A-485 representa una ventaja terapéutica prometedora para el tratamiento de tumores malignos impulsados por la actividad de p300 / CBP, particularmente ciertos cánceres como el cáncer de próstata.
• Dirigirse a los HAT ofrece una estrategia viable para desarrollar nuevas terapias contra el cáncer para enfermedades impulsadas por activadores de transcripción.