La adicción a las drogas contra el cáncer es transmitida por un interruptor de fenotipo dependiente de ERK2

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Los tumores resistentes a las terapias contra el cáncer pueden volverse dependientes de esos mismos medicamentos, una vulnerabilidad conocida como "adicción a las drogas".
• Comprender los mecanismos moleculares que impulsan esta adicción a las drogas es crucial para desarrollar tratamientos efectivos contra el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Identificar los genes y las vías responsables de la adicción de las células cancerosas a los inhibidores de BRAF utilizando una pantalla CRISPR-Cas9.
• Esclarecer el mecanismo por el cual las células tumorales adictas sobreviven a la interrupción del tratamiento.

Principales métodos:

• Ekrán de nocaut imparcial de CRISPR-Cas9 en las células de melanoma resistentes al inhibidor BRAF y adictas.
• Análisis de las vías de señalización, los factores de transcripción y los fenotipos celulares tras la retirada del fármaco.
• Investigación en células cultivadas, modelos animales y muestras de melanoma derivadas de pacientes.

Principales resultados:

• Se identificó una vía de señalización que involucra a los factores de transcripción ERK2, JUNB y FRA1 como crítica para la supervivencia tras la interrupción del tratamiento.
• La retirada del fármaco indujo un cambio de fenotipo dependiente de ERK2 y una reprogramación transcripcional, incluido el cierre del MITF, en las células de melanoma y cáncer de pulmón.
• La restauración de la expresión de MITF invirtió el cambio de fenotipo y evitó la letalidad; la expresión de la tirosina quinasa del receptor AXL aumentó en los pacientes con melanoma después del cese del tratamiento.

Conclusiones:

• La vía ERK2-JUNB-FRA1 identificada es esencial para mantener la adicción a las drogas en las células cancerosas.
• Dirigirse a esta vía, en particular la regulación de MITF, ofrece una estrategia potencial para superar la resistencia a los medicamentos.
• La retirada del fármaco en combinación con dacarbazina suprimió sinérgicamente el MITF y el BCL-2, induciendo daño en el ADN, lo que sugiere nuevas combinaciones terapéuticas para los cánceres resistentes a los inhibidores de BRAF.