Estructuras del canal TRPML1 humano en conformaciones abiertas y cerradas

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Biología molecular
• Biología celular

Sus antecedentes:

• La mucolipina potencial del receptor transitorio 1 (TRPML1) es un canal de liberación de calcio crucial para la señalización de calcio lisosomal y la homeostasis.
• La disfunción de TRPML1 causa mucolipidosis tipo IV, un trastorno de almacenamiento lisosomal severo.

Objetivo del estudio:

• Determinar las estructuras de alta resolución de TRPML1 humano de cuerpo entero tanto en estado cerrado como abierto.
• Aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la regulación y activación del canal TRPML1.
• Proporcionar información sobre las bases estructurales de la mucolipidosis tipo IV.

Principales métodos:

• Se utilizó la crio-microscopia electrónica (cryo-EM) para obtener estructuras de TRPML1 humano.
• Se determinaron las estructuras para el estado apo (cerrado) a pH 7.0 y el estado ligado al agonista (abierto) a pH 6.0.

Principales resultados:

• Se resolvieron dos estructuras cryo-EM distintas de TRPML1 humano a alta resolución (3,72 Å y 3,49 Å).
• Se identificó una cavidad hidrofóbica única formada por residuos específicos en las hélices S5, S6 y la hélice del poro 1 como el sitio de unión del agonista.
• La apertura del canal implica la dilatación de la puerta inferior y los desplazamientos estructurales en la hélice del poro 1.

Conclusiones:

• El estudio revela el mecanismo regulador de los canales TRPML y su proceso de activación.
• Los hallazgos ofrecen una comprensión molecular de la patogénesis de la mucolipidosis tipo IV.
• Este trabajo avanza en la comprensión de la función y la regulación del canal TRP.